Chimie bioorganique et médicinale du fluor , livre ebook

Jean-Pierre Bégué et Danièle Bonnet-Delpon
Chimie bioorganique et médicinale du fluor
Copyright

© EDP Sciences, Les Ulis, 2005
ISBN papier : 9782868837578 ISBN numérique : 9782759830008
Composition numérique : 2023
http://publications.edpsciences.org/
Cette uvre est protégée par le droit d auteur et strictement réservée à l usage privé du client. Toute reproduction ou diffusion au profit de tiers, à titre gratuit ou onéreux, de tout ou partie de cette uvre est strictement interdite et constitue une contrefaçon prévue par les articles L 335-2 et suivants du Code de la propriété intellectuelle. L éditeur se réserve le droit de poursuivre toute atteinte à ses droits de propriété intellectuelle devant les juridictions civiles ou pénales.
Présentation

La chimie du fluor est devenue un secteur important de la chimie médicinale. Depuis la découverte du fluorouracile, des fluorocorticoïdes et des fluoroquinolones, ce jeune domaine a connu de rapides et d’importants progrès durant ces quinze dernières années.
La première partie de cet ouvrage présente la préparation des composés fluorés et les généralités concernant leurs propriétés spécifiques. La présence du fluor entraîne en effet de nombreuses modifications des propriétés structurales d’une molécule et de son activité biologique. La seconde partie est consacrée aux analogues fluorés de produits naturels, aux acides aminés et peptides fluorés, aux dérivés fluorés saccharidiques, ainsi qu’à une présentation détaillée d’inhibiteurs fluorés d’enzymes. Dans un dernier chapitre les principaux médicaments actuels ou en développement, contenant des atomes de fluor, sont classés par cibles thérapeutiques.
 
Table des matières Avant-propos Chapitre 1. Généralités sur les propriétés structurales, physiques et chimiques des composés fluorés 1.1. Effets structuraux 1.2. Propriétés physiques 1.3. Effets sur les propriétés électroniques et la réactivité Chapitre 2. Aperçu sur la préparation de composés fluorés 2.1. Préparation des composés monofluorés 2.2. Préparation des composés difluorés 2.3. Préparation des composés trifluorométhylés 2.4. Synthèse des composés perfluoroalkylés Chapitre 3. Effets du fluor sur les propriétés biologiques 3.1. Affinité pour la macromolécule cible 3.2. Absorption 3.3. Métabolisme 3.4. Modification de la réactivité chimique : conception d inhibiteurs d enzymes Chapitre 4. Analogues fluorés de produits naturels 4.1. Produits fluorés d origine naturelle 4.2. Stéroïdes 4.3. Terpènes 4.4. Pigments et vitamines 4.5. Lipides et prostanoïdes 4.6. Phéromones et toxines 4.7. Alcaloïdes 4.8. Macrolides 4.9. Anthracyclines Chapitre 5. Dérivés fluorés d acides -aminés et de protéines 5.1. Acides aminés aliphatiques fluorés 5.2. Acides aminés aromatiques : Phénylalanine, Tyrosine, Histidine, Tryptophane 5.3. Acides aminés fonctionnels fluorés 5.4. Acides aminés -fluoroalkylés 5.5. Incorporation d acides aminés fluorés dans des peptides ou des protéines Chapitre 6. Dérivés fluorés saccharidiques 6.1. Fluorures de glycosyle 6.2. Analogues mono- et difluorés de sucres 6.3. Dérivés fluorométhylés de sucres 6.4. Sucres perfluoroalkylés Chapitre 7. Inhibition d enzymes par des composés fluorés 7.1. Analogues de substrat 7.2. Déstabilisation d intermédiaires réactionnels ou d états de transition de processus enzymatiques par des groupes fluorés 7.3. Inhibiteurs analogues de l état de transition : cétones di- et trifluorométhylées 7.4. Inhibiteurs basés sur le mécanisme - substrats-suicides 7.5. Inhibiteurs fluorés dont le mécanisme d action n est pas élucidé Chapitre 8. Composés fluorés utilisés comme médicaments 8.1. Antitumoraux et antiviraux 8.2. Anti-infectieux 8.3. Médicaments du système nerveux central 8.4. Médicaments des maladies inflammatoires et/ou immunitaires 8.5. Médicaments du système cardiovasculaire 8.6. Médicaments du système digestif 8.7. Médicaments hormonaux 8.8. Divers 8.9. Composés hautement fluorés utilisés en thérapeutique 8.10. Motifs fluorés originaux en chimie médicinale Annexe. Noms de spécialité des principes actifs (DCI) Antitumoraux et antiviraux Anti-infectieux Médicaments du système nerveux Antidépresseurs Anxyolytiques, sédatifs Autres médicaments du système nerveux Médicaments de l inflammation et de l immunité Anti-allergiques et anti-asthmatiques Anti-inflammatoires non stéroïdiens et antalgiques Médicaments du système cardiovasculaire Médicaments du système digestif Médicaments hormonaux Divers Anesthésiques, perfluorocarbures Glossaire
Avant-propos

H enri Moissan isola en 1886 le fluor élémentaire, et reçut le prix Nobel en 1906 pour cette découverte. C est à la Faculté de Pharmacie de Paris que Moissan travaillait, lieu apparemment incongru pour de tels travaux. Ces études n étaient visiblement pas dictées par de possibles retombées, et Moissan ne pouvait imaginer les applications importantes survenues un siècle plus tard dans le domaine du médicament. La pharmacie, et plus généralement le monde du vivant sont en effet devenus un domaine parmi les plus importants de la chimie du fluor. Cette histoire est assez édifiante dans le débat entre recherche fondamentale et recherche finalisée, elle ne va pas dans le sens de certaines idées à la mode.
Pendant des décennies, le fluor fut une curiosité de laboratoire, étudié avant tout par des chimistes minéralistes. Comme souvent c est un hasard et non la programmation de la recherche qui a donné l essor à la chimie du fluor. Le développement de la chimie organique du fluor est une conséquence directe du projet Manhattan, la réalisation d armes nucléaires. L enrichissement isotopique de l uranium naturel en isotope radioactif était requis. Le procédé choisi, la diffusion gazeuse, nécessitait que l uranium soit transformé en gaz et ce fut l hexafluorure d uranium. Pour produire ce gaz en tonnage important, l acide fluorhydrique et le fluor élémentaire se devaient d être disponibles à l échelle industrielle. L industrie du fluor pouvait naître.
De puissantes industries, comme la société Dupont de Nemours, ont très vite tiré parti de ces nouvelles possibilités en chimie inorganique et en chimie des polymères, en développant de nouveaux matériaux aux propriétés exceptionnelles, en particulier des polymères fluorés qui sont devenus des matériaux connus de tous sous leurs noms de marque (Téflon , Téfal , Goretex , etc.).
C est au début des années 1950 que la chimie organique du fluor est réellement née. Très vite, en deux ou trois ans, des applications capitales sont arrivées avec les découvertes décisives des anesthésiques généraux fluorés, des propriétés antitumorales du fluorouracile, et surtout des extraordinaires effets biologiques résultant de l introduction du fluor dans les corticostéroïdes, découverts par J. Fried, qui ont permis à cette famille de devenir des médicaments majeurs.
La découverte du fluorouracile et des fluorocorticoïdes montraient que la présence d un seul atome de fluor dans une molécule pouvait profondément modifier les propriétés biologiques d une molécule. Ce fut une étape conceptuelle déterminante.
Mais, malgré ces grandes découvertes, la chimie du fluor est longtemps restée plus tournée vers le domaine des matériaux que vers celui de la chimie médicinale. Cette tradition s explique peut-être par le fait qu une source traditionnelle d inspiration de la chimie médicinale est la Nature ; or il n existe quasiment pas de produits naturels fluorés. Le seul connu à l époque, l acide fluoroacétique, est de plus un poison violent.
La chimie organique, et a fortiori bioorganique, des composés fluorés est donc un domaine relativement jeune qui n a pris son véritable essor que depuis une trentaine d années. Depuis quinze ans, les progrès ont été extrêmement rapides et importants, et cette chimie a atteint les mêmes standards sur le plan de la complexité des enjeux, de la sophistication des méthodes de synthèse chimique, asymétrique ou biotechnologique, etc. que les autres secteurs de la chimie bioorganique et médicinale.
À son début, la chimie organique du fluor a surtout été orientée vers la chimie aromatique et hétérocyclique, ce qui explique la présence massive de composés fluorés de ce type dans les composés actuellement utilisés en pharmacie et en agrochimie. Mais les progrès méthodologiques accomplis ces dernières années pour la fluoration, la trifluorométhylation, le développement de nouveaux réactifs et de nouveaux synthons, ont conduit à des avancées importantes qui ont permis de viser des cibles beaucoup plus ambitieuses. La conséquence en est l exceptionnel nombre de médicaments et de produits phytosanitaires fluorés actuellement utilisés ou en développement, avec une variété et une complexité de structures de plus en plus grandes. Les parts de marché des composés fluorés sur le marché pharmaceutique sont passées de 2 % en 1970, à 8 % en 1980, 13 % en 1990, et 18 % en 2000, avec 6 produits dans le « top 12 ». Il faut souligner que les composés fluorés sont présents dans les domaines les plus divers de la pharmacopée. Ils sont également très présents dans le domaine des matériaux biocompatibles, et dans le domaine phytosanitaire qui ne seront pas abordés dans cet ouvrage. Ainsi en agrochimie ils représentent près de 50 % du marché (3 % en 1970, 10 % en 1980, 28 % en 1990).
Destiné aux chimistes s intéressant à la chimie biorganique et à la chimie médicinale, cet ouvrage tentera de faire un tour d horizon sur les diverses applications des composés fluorés dans ces domaines. Il pourrait être divisé en deux parties : la première consacrée à des généralités concernant les propriétés spécifiques des composés fluorés et leurs préparations ; la seconde dédiée aux différentes classes de composés fluorés impliqués en chimie bioorganique, et à leurs propriétés biologiques.
Dans le premier chapitre, nous rappellerons les principaux effets résultant d introduction dans une molécule d atomes de fluor. Le deuxième chapitre est consacré aux méthode