Métabolisme énergétique mitochondrial : acides gras et corps cétoniques
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Description

Les acides gras (AG) sont l’un des principaux métabolites énergétiques de l’organisme. Leur β-oxydation mitochondriale participe également à la synthèse hépatique de corps cétoniques, substrats énergétiques utilisables par la plupart des organes. Les déficits héréditaires des différents transporteurs et enzymes impliqués dans ce métabolisme aboutissent à un défaut de production d’énergie et à l’accumulation de dérivés toxiques des AG. Les progrès récents de la biochimie métabolique (spectrométrie de masse en tandem, chromatographie des acides organiques…) et de la génomique, ainsi que l’utilisation de ces outils sur de larges populations (dépistage néonatal), ont permis de découvrir de nouvelles maladies, de décrire plusieurs phénotypes au sein d’un même déficit enzymatique, et de mieux comprendre la physiopathologie de ces maladies. Ils ont également permis de proposer de nouvelles approches thérapeutiques, adaptées à chaque déficit enzymatique, mais tenant également compte du phénotype et du génotype. Les déficits de β-oxydation des AG représentent donc aujourd’hui un groupe de maladies hétérogènes pour lesquelles la prise en charge diagnostique et thérapeutique doit prendre en compte ces différents paramètres.

Sujets

Informations

Publié par
Date de parution 01 janvier 2020
Nombre de lectures 3
Langue Français
Poids de l'ouvrage 1 Mo

Informations légales : prix de location à la page 0,1250€. Cette information est donnée uniquement à titre indicatif conformément à la législation en vigueur.

Extrait

Chapitre S24P02C02
S24-P02-C02 • Métabolisme éps cétoniquesnergétique mitochondrial : acides gras et cor
Métabolisme énergétique mitochondrial :acides gras et corps cétoniques
FRANÇOISLABART E H
0 4 00
2 0 -C 2 0 -P 4 2 S
Les acides gras (AG) sont l’un des principaux métabolites énergétiques de l’organisme. Leur-oxydation mitochondriale participe également à la synthèse hépatique de corps cétoniques, substrats énergétiques utilisables par la plupart des organes. Les déficits héréditaires des différents transpor-teurs et enzymes impliqués dans ce métabolisme aboutissent à un défaut de production d’énergie et à l’accumulation de dérivés toxiques des AG. Les progrès récents de la biochimie métabolique (spectrométrie de masse en tandem, chromatographie des acides organiques…) et de la géno-mique, ainsi que l’utilisation de ces outils sur de larges populations (dépis-tage néonatal), ont permis de découvrir de nouvelles maladies, de décrire plusieurs phénotypes au sein d’un même déficit enzymatique, et de mieux comprendre la physiopathologie de ces maladies. Ils ont également per-mis de proposer de nouvelles approches thérapeutiques, adaptées à chaque déficit enzymatique, mais tenant également compte du phéno-type et du génotype. Les déficits de-oxydation des AG représentent donc aujourd’hui un groupe de maladies hétérogènes pour lesquelles la prise en charge diagnostique et thérapeutique doit prendre en compte ces différents paramètres.
Physiopathologie
Métabolisme énergétique des acides gras et des corps cétoniques
Les AG sont le métabolite énergétique préférentiel de certains organes tels que le cœur, les muscles squelettiques ou le foie, et leur uti-lisation par l’ensemble de l’organisme est favorisée dans les situations d’insulinémie basse, par exemple lors du jeûne prolongé. Les AG pro-viennent de l’alimentation et de la synthèse hépatique à l’état nourri, ou des réserves cellulaires de triglycérides, notamment du tissu adipeux lors du jeûne. Ils sont principalement à chaînes longues (AGCL), et circulent dans le sang sous forme d’AG libres liés à l’albumine ou sous forme estérifiée, intégrés dans le noyau de lipoprotéines. L’entrée cel-lulaire peut se faire par diffusion passive ou par l’intermédiaire de dif-férents transporteurs. À l’intérieur de la cellule, les AGCL sont estérifiés avec un coenzyme A (CoA) pour former un acyl-CoA, pou-vant être utilisé pour la synthèse de lipides endogènes (triglycérides et phospholipides), ou être oxydé dans la mitochondrie pour la produc-tion d’énergie (Figure S24-P02-C02-1). Le transport dans la mito-chondrie se fait par l’intermédiaire de trois enzymes liées au métabolisme de la carnitine. La-oxydation proprement dite a lieu dans la mitochondrie, par différentes enzymes spécifiques du nombre d’atomes de carbone. À chaque tour de-oxydation, 4 réactions enzy-matiques se succèdent, aboutissant à un acyl-CoA réduit de 2 atomes de carbone avec production d’une molécule d’acétyl-CoA et d’équiva-
AcylCoA CL
CPTI
Plasma
Cytosol
Acylcarnitine CL CACT CPTII Mitochondrie AcylCoA CL e e AcylCoA CM ETF e βoxydation e e AcylCoA CC Chaîne Krebs AcétylCoA ATP Respi
Figure S24-P02-C02-1Voies métaboliques de l’oxydation des acides gras à chaîne longue (AGCL) ou moyenne (AGCM) et des corps cétoniques. CPT-I et CPT-II : carnitine palmitoyl-transférase I et II ; CACT : carnitine/acylcarnitine translocase ; CL, CM ou CC : chaîne longue, moyenne ou courte ; e : élec-tron ; ETF/ETF-DH : électron transfert flavoprotéine / ETF-déshydrogénase.
lents réduits NADH et FADH . Ces derniers sont transférés directe-2 ment à la chaîne respiratoire par un système de flavoprotéines (ETF et ETF-DH). L’oxydation mitochondriale des AG à chaîne moyenne (AGCM) ou courte (AGCC) suit la même voie métabolique, mais leur transport plasmique et mitochondrial se fait par diffusion passive. Au niveau hépatique, la-oxydation des AG aboutit également à la syn-thèse de corps cétoniques,-hydroxybutyrate et acétoacétate, qui sont excrétés dans la circulation sanguine et utilisables par la plupart des organes, notamment le cerveau.
Déficits du métabolisme des acides gras et des corps cétoniques
La physiopathologie de ces maladies est encore mal connue et varie vraisemblablement en fonction de l’étape déficitaire. Une carence de production d’énergie a initialement été proposée, mais n’est pas le seul mécanisme en cause. Il existe également des phénomènes toxiques, liés à l’accumulation de dérivés des AG tels que les acyl-CoA et les acylcar-nitines principalement à chaîne longue, et des phénomènes de carence, par exemple en CoA libre par accumulation d’acyl-CoA. L’ensemble de ces phénomènes peut aggraver le défaut de production d’énergie par un effet toxique sur le cycle de Krebs ou la chaîne respiratoire, et avoir un effet délétère à d’autres niveaux cellulaires (production de radicaux libres, altérations de l’expression des gènes, effets sur les canaux ioniques…). En l’absence d’utilisation des acides gras, il existe une surconsommation glucidique fréquemment responsable d’hypoglycémies sans cétose de jeûne prolongé. Les signes cliniques sont donc liés à une carence énergétique et à une intoxication et peuvent être aigus et/ou chroniques. Il s’agit de maladies habituellement sévères se révélant dans les premières années de vie, mais l’existence d’une activité enzy-matique résiduelle permet d’expliquer une révélation parfois plus tar-dive, y compris à l’âge adulte.
S24-P02-C02
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