Déficits de glycosylation des glycoprotéines
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Les anomalies congénitales de la glycosylation ou CDGs (Congenital Disorders of Glycosylation) sont des maladies en pleine expansion affectant la synthèse des glycanes [11]. La glycosylation fait partie des modifications post-traductionnelles et concerne différents types de structures glycanes. La mieux connue est la N-glycosylation qui a servi de base à la classification des CDGs.La synthèse des N-glycanes consiste en un assemblage séquentiel et organisé de différents oses pour former un oligosaccharide tout d’abord porté par le dolichol puis transféré sur une chaîne peptidique dans le réticulum endoplasmique (RE). Les chaînes N-glycanes sont ensuite modifiées dans l’appareil de Golgi, avant que la N-glycoprotéine mature soit exprimée à la membrane ou sécrétée. Les anomalies observées dans les CDGs concernent la synthèse cytosolique des sucres activés (nucléotide phosphate-sucres), le transfert des sucres activés du cytosol au RE ou à l’appareil de Golgi (transporteur) et les enzymes permettant l’ajout (glycosyltransférases) ou l’hydrolyse (glycosidases) des sucres sur la chaîne glycane. Des mutations à l’origine de défauts de synthèse du dolichol ou de perturbations de l’homéostasie de l’appareil de Golgi peuvent aussi induire des anomalies de la N-glycosylation. Il existe deux types de CDG selon l’étape de synthèse déficiente : (i) les CDGs de type I (CDG-I) correspondant aux erreurs affectant la synthèse de l’oligosaccharide et/ou son transfert sur la chaîne peptidique en cours de traduction (cytosol et RE) et (ii), les CDGs de type II (CDG-II) correspondant à des défauts de la maturation de la chaîne N-glycane après son transfert sur la protéine (déficits enzymatiques, mutations sur transporteurs de sucres activés, perturbations de l’homéostasie golgienne) [4].

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Informations

Publié par
Date de parution 01 janvier 2020
Nombre de lectures 0
Langue Français
Poids de l'ouvrage 1 Mo

Informations légales : prix de location à la page 0,1250€. Cette information est donnée uniquement à titre indicatif conformément à la législation en vigueur.

Extrait

1
Génétique et maladies métaboliques
Chapitre S24P02C07
Déficits de glycosylation des glycoprotéines
P L , A B N S ASCALE DE ONLAY RNAUD RUNEEL ET ATHALIE ETA
0120 0
7 0 C  2 0 P 4 2 S
Les anomalies congénitales de la glycosylation ou CDGs (Congenital Disorders of Glycosylation) sont des maladies en pleine expansion affec-tant la synthèse des glycanes [11]. La glycosylation fait partie des modi-fications post-traductionnelles et concerne différents types de structures glycanes. La mieux connue est la N-glycosylation qui a servi de base à la classification des CDGs. La synthèse des N-glycanes consiste en un assemblage séquentiel et organisé de différents oses pour former un oligosaccharide tout d’abord porté par le dolichol puis transféré sur une chaîne peptidique dans le réticulum endoplasmique (RE). Les chaînes N-glycanes sont ensuite modifiées dans l’appareil de Golgi, avant que la N-glyco-protéine mature soit exprimée à la membrane ou sécrétée. Les anoma-lies observées dans les CDGs concernent la synthèse cytosolique des sucres activés (nucléotide phosphate-sucres), le transfert des sucres activés du cytosol au RE ou à l’appareil de Golgi (transporteur) et les enzymes permettant l’ajout (glycosyltransférases) ou l’hydrolyse (glycosidases) des sucres sur la chaîne glycane. Des mutations à l’ori-gine de défauts de synthèse du dolichol ou de perturbations de l’homéostasie de l’appareil de Golgi peuvent aussi induire des anoma-lies de la N-glycosylation. Il existe deux types de CDG selon l’étape de synthèse déficiente : (i) les CDGs de type I (CDG-I) correspondant aux erreurs affectant la synthèse de l’oligosaccharide et/ou son transfert sur la chaîne peptidique en cours de traduction (cytosol et RE) et (ii), les CDGs de type II (CDG-II) correspondant à des défauts de la matu-ration de la chaîne N-glycane après son transfert sur la protéine (défi-cits enzymatiques, mutations sur transporteurs de sucres activés, perturbations de l’homéostasie golgienne) [4]. La O-glycosylation est le second grand type de glycosylation, comprenant différentes structures classées selon le premier résidu gly-cosyl impliqué dans la liaison à la chaîne peptidique. Elle concerne différents types de glycoprotéines, en particulier les mucines, les glyco-protéines des groupes sanguins, les collagènes, les glycosamino-glycannes, l’alpha-dystroglycan, ou encore les facteurs de croissance épidermiques (EGF). La synthèse des O-glycanes peut débuter dans le RE et se poursuit dans l’appareil de Golgi. Plusieurs maladies y sont rattachées, dans lesquelles une glycosyltransférase spécifique est affec-tée, telles que la maladie des exostoses multiples, le syndrome d’Ehlers-Danlos type VI, ou encore les alpha-dystroglycanopathies (dystrophies musculaires associées à une anomalie de O-mannosylation de l’alpha-dystroglycan). Enfin, il existe des anomalies conjointes de la N-glyco-sylation (CDG-II) et de la O-glycosylation comme dans les déficits affectant l’homéostasie golgienne. La liste des CDGs s’allonge d’année en année et leur nomenclature a été modifiée : les lettres de l’alphabet ne sont plus utilisées (CDG-Ia, Ib…) et ont été remplacées par le nom du gène impliqué suivi de « -CDG » (par exemple PMM2-CDG pour le CDG-Ia, MPI-CDG pour le CDG-Ib…).
S24P02C07
Compte tenu de la très grande diversité (i) des structures possible-ment affectées et (ii) des phénotypes clinico-biologiques associés, nous ne considérerons ici comme CDGs que les anomalies de la N-glyco-sylation et les anomalies conjointes de la N- et de la O-glycosylation de type mucine. Les glycoprotéines, essentiellement membranaires et circulantes, ont de multiples fonctions dans le métabolisme. Une anomalie de synthèse de leurs chaînes glycanes peut donc avoir de multiples conséquences cliniques et biologiques. Tous les organes peuvent être atteints ; il peut s’agir donc de maladies multiviscérales aussi bien que de maladies éner-gétiques, et de maladies du développement avec dysmorphies et tableaux malformatifs. Parmi les CDG-I, le plus fréquent est le PMM2-CDG (70 % des CDG-I), associé à un déficit d’activité enzymatique de la phospho-mannomutase (PMM) lié à des mutations dans le gènePMM2[7]. Plus de 150 patients ont été diagnostiqués en France. La prévalence provisoire duPMM2-CDGest estimée à 1/50 000. Le MPI-CDG est associé à un déficit d’activité phosphomannose isomérase et compte une dizaine de patients diagnostiqués en France [3]. Ce CDG est le seul réellement traitable, par supplémentation en mannose. Les PMM2-CDG et MPI-CDG sont les mieux caractérisés sur le plan cli-nique. L’ALG6-CDG est le plus fréquent après le PMM2-CDG. Les autres types de CDG-I sont plus rares. Enfin, les CDG-II avec ano-malies associées de la O-glycosylation type mucine (troubles de l’homéostasie golgienne) sont nombreux mais comprennent chacun peu de cas.
Déficits de la Nglycosylation
Présentations cliniques
PMM2CDG Les présentations cliniques du PMM2-CDG sont très variables et peuvent concerner presque tous les organes et donc toutes les spéciali-tés médicales [5, 14]. Elles sont cependant relativement fixées pour un patient donné car elles correspondent à des anomalies du développe-ment, comme le montrent l’hypoplasie du cervelet et les cardiopathies conotroncales [13]. Si un petit nombre de patients décèdent de leurs atteintes, en particulier de péricardites, la grande majorité des patients arrivent à l’âge adulte [15, 9]. Le nombre de décès est moins important que supposé il y a 20 ans, probablement du fait d’une meilleure prise en charge nutritionnelle et cardiaque. L’atteinte neurologique touche le système nerveux central et périphé-rique. Les premiers symptômes sont une hypotonie généralisée précoce et un strabisme d’abduction qui existent dès la naissance, souvent repérés par les parents vers l’âge de trois mois. Le syndrome cérébelleux est quasi constant et existe depuis la naissance. Les atteintes cinétiques et statiques sont d’allure fixée : le syndrome cérébelleux ne s’aggrave pas avec le temps. En revanche sur le plan radiologique, on note une atrophie et une hypoplasie cérébelleuse progressives, qui peuvent manquer dans les pre-mières semaines de vie, mais qui sont constantes en fin de première année. Le cervelet apparaît de très petite taille et très atrophique avant l’âge de 10 ans. Les atrophies modérées sont rares. Le retard intellectuel est variable et peut être modéré à sévère [1]. Les patients ont dans tous les cas une bonne insertion sociale car ils sont très joviaux. Une rétinite pig-mentaire et une neuropathie sont également constantes mais d’apparition
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