UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON I
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UNIVERSITE CLAUDE BERNARD – LYON I FACULTE DE PHARMACIE INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES 8, avenue Rockefeller – 69373 LYON cedex 08 ANNEE 2004 N°26-2004 MEMOIRE DU DIPLOME D'ETUDES SPECIALISEES DE PHARMACIE INDUSTRIELLE ET BIOMEDICALE Soutenu devant le Jury Interrégionnal le 15 Octobre 2004 par Elise BOUCHARD épouse BOUSQUET Née le 08 décembre 1973 à Lyon (69) CONFORMEMENT AUX DISPOSITIONS DE L'ARRETE DU 4 OCTOBRE 1988 TIENT LIEU DE THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES POUR LA DECONTAMINATION DIGESTIVE : DOSAGE ET ETUDE DE STABILITE DES PRINCIPES ACTIFS DES GELULES ADMINISTREES CHEZ LES ADULTES NEUTROPENIQUES. Préparations réalisées à la Pharmacie de l'Hôpital Nord, CHU de St Etienne. Dosage et étude de stabilité réalisés à la Pharmacie Centrale, Hospices Civils de Lyon. JURY Président : Professeur J.F. SABOT Autres membres : Professeur D. CHULIA Professeur D. GUYOTAT Docteur A. TERRIER
- st etienne
- ecosystème du tube digestif
- validation des méthodes clhp………………………………………………
- définition de la décontamination digestive………………………………
- méthode microbiologique…………………………………
- propriétés physico-chimiques………………………………………………
- présentation du service d'hématologie de l'hôpital nord de st
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UNIVERSITE CLAUDE BERNARD – LYON I
FACULTE DE PHARMACIE
INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES
8, avenue Rockefeller – 69373 LYON cedex 08
ANNEE 2004 N°26-2004
MEMOIRE
DU DIPLOME D’ETUDES SPECIALISEES DE PHARMACIE INDUSTRIELLE ET BIOMEDICALE
Soutenu devant le Jury Interrégionnal le 15 Octobre 2004
par
Elise BOUCHARD épouse BOUSQUET
Née le 08 décembre 1973 à Lyon (69)
CONFORMEMENT AUX DISPOSITIONS DE L’ARRETE DU 4 OCTOBRE 1988
TIENT LIEU DE
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES POUR LA
DECONTAMINATION DIGESTIVE : DOSAGE ET ETUDE DE
STABILITE DES PRINCIPES ACTIFS DES GELULES
ADMINISTREES CHEZ LES ADULTES NEUTROPENIQUES.
tPréparations réalisées à la Pharmacie de l’Hôpital Nord, CHU de S Etienne.
Dosage et étude de stabilité réalisés à la Pharmacie Centrale, Hospices Civils de Lyon.
JURY
Président : Professeur J.F. SABOT
Autres membres :
Professeur D. CHULIA GUYOTAT
Docteur A. TERRIER
PLAN
Pages
INTRODUCTION……………………………………………………………..….………….…… 1
PREMIER CHAPITRE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE……………….……………………… 2
I. Ecosystème du tube digestif : équilibre et déséquilibre………………………………….... 3
I.A. Ecosystème du tube digestif ……………………………………………………….….. 3
I.A.1. Anatomie du tube digestif et sa flore……………………………………….……. 3
I.A.1.1. Organes………………………………………………………………….…… 3.1.2. Glandes annexes………………………………………………………….… 6
I.A.2. Ecosystème intestinal et ses facteurs de régulation…………………..………. 8
I.A.2.1. Effet de barrière……………………………………………………...………. 8.2.2. Sécrétions digestives…………………………..………. 8
I.A.2.3. Péristaltisme intestinal………………………………………………………. 9.2.4. Système immunitaire intestinal………………………….………. 9
I.A.2.5. Translocation microbienne………………………………………....………. 9
I.B. Déséquilibre de l’écosystème intestinal……………………………………….………. 10
I.B.1. Causes des infections…………………..………………………………...………. 10
I.B.1.1. Rupture de la barrière intestinale………………………..………. 10.1.2. Neutropénie………………………………………..…………………………. 10
I.B.1.3. Importance de l’inoculum digestif ……………………..………….……….. 12
I.B.2. Conséquences cliniques………………………………………………….………. 13
I.B.2.1. Manifestations cliniques gastro-intestinales………………………………. 13.2.2. Autres conséquences……………………………………………………….. 14
I.B.3. Germes incriminés………...………………………………………………………. 15
I.B.3.1. Bactéries………………………………………..……….. 15.3.2. Champignons……………….……………………………………….……….. 16
I.B.3.3. Virus…………………….....………………………………………………….. 17
II. Mesures préventives de l’infection d’origine digestive………………………………….… 18
II.A. Mesures préventives anti-infectieuses…………………………………...….……….. 18
II.A.1.Hygiène hospitalière et isolement du malade…………………………………... 18
II.A.1.1. Hygiène hospitalière……………………………………………….……….. 18
II.A.1.2. Isolement du malade……………………………………………………….. 19
II.B.2. Décontamination digestive...…………………………………………………….. 19
II.B.2.1. Définition de la décontamination digestive……………………………….. 19
II.B.2.2. Indications…………………………………………………………..……….. 20
II.B.2.3. Avantages et inconvénients……………………………………….………. 20
III. Arsenal thérapeutique de la décontamination digestive…………………………………. 22
III.A. Amphotéricine B………………………………………………………………..………. 22
III.A.1. Structure chimique……………………………………………………….………. 22
III.A.2. Propriétés physico-chimiques………………………………..………...………. 23
III.A.3. Mécanisme d’action…………………………………………………….………... 23
III.A.4. Spectre d’action…………………………………….……….. 24
III.B. Colistine……..…………………………………………………………….….. 25
III.B.1. Structure chimique…………………………………...…………………..………. 25
III.B.2. Propriétés physico-chimiques…………………..…………………….………... 25
III.B.3. Mécanisme d’action…………………………………………………………….... 26
III.B.4. Spectre d’action…………………………………... 26
III.C. Gentamicine…..………………………………………………………………………... 27
III.C.1. Structure chimique……………………………………………………………….. 27
III.C.2. Propriétés physico-chimiques………………………………………..……….... 27
III.C.3. Mécanisme d’action………………………………………………………….…... 28
III.C.4. Spectre d’action……………………...………………….….. 28
III.D. Vancomycine....…………………………………………………………………….….. 30
III.D.1. Structure chimique…………………………………………………………….…. 30
III.D.2. Propriétés physico-chimiques………………………………………………...... 30
III.D.3. Mécanisme d’action………………………………………………………….…... 31
III.D.4. Spectre d’action……………………...………………….….. 31
III.E. Associations utilisées……………………………………………………………….…. 32
IV. Techniques de dosage des molécules………………………………………………….…. 33
IV.A. Amphotéricine B…………………………………………………………………….…. 33
IV.A.1. Méthode microbiologique…………………………………..……………….….. 33
IV.A.2. Electrophorèse capillaire.………..………………..……..………………….….. 33
IV.A.3. Méthode chromatographique….…………………………..………………..….. 34
IV.B. Colistine………..………………………………………………………………….……. 35
IV.B.1. Méthode microbiologique………………………………..…………………….... 35 IV.B.2. Méthode électrophorétique……….…………….…………………..……….….. 35
IV.B.3. Méthodes chromatographiques.…………………..……..………..……….….. 35
IV.B.3.1. Chromatographie ionique…………………………………………….…… 35B.3.2. CLHP…………………………………………………………………….….. 36
IV.C. Gentamicine……………………….……………….………….…. 37
IV.C.1. Méthode microbiologique…………………………………..……………….….. 37
IV.C.2. Méthodes immunologiques.…………...…………...……………………….….. 37
IV.C.2.1. ELISA…………………………………………………………………….…. 37
IV.C.2.2. EMIT…………..…………………………………………………………….. 37
IV.C.2.3. FPIA…………………………….… 38
IV.C.3. Electrophorèse capillaire.…………….………………..………...………….….. 38
IV.C.4. Méthode chromatographique.…………………………..…………………….... 39
IV.D. Vancomycine………………….…………………………………………………….…. 40
IV.D.1. Méthode microbiologique…………………………………..…………………... 40
IV.D.2. Méthodes immunologiques.…………...…………...…………………………... 40
IV.D.2.1. RIA…………………….………………………………………………….…. 40
IV.D.2.2. EMIT……………………………………………………………………….... 40D.2.3. FPIA..……………………………………………………………………….. 40
IV.D.3. Méthodes électrophorétiques………………….…………………..…………... 41
IV.D.3.1. Electrophorèse capillaire standard…………………….…………….…... 41
IV.D.3.2. MECC…………..…………………….………………………………….…. 41
IV.D.4. CLHP………………………………………………...………. 41
DEUXIEME CHAPITRE : Travail personnel………………………………………..…………. 42
I. Objectifs du travail personnel……………………………………………………………….... 43
t I.A. Présentation du service d’hématologie de l’Hôpital Nord de S
43
Etienne…………………………………………………………………………………………..…
I.B. Objectifs……………………………………………………………………………….….. 44
II. Matériel et méthodes…………………………………………………………………….…… 45
II.A. Description des techniques CLHP……………………………………………………. 45
II.A.1. Dosage de la l’amphotéricine B ……………..…………………………………. 45
II.A.1.1. Matériel utilisé……………..………………………………………………... 45A.1.2. Mode opératoire…………...…………………………………………….….. 46
II.A.2. Dosage de la colistine.……………………………..…………………………..… 48
II.A.2.1. Matériel utilisé……………..…………………………………………….….. 48
II.A.2.2. Mode opératoire…………...………………………………………..………. 48
II.A.3. Dosage de la gentamicine …………………………...……….…………………. 51 II.A.3.1. Matériel utilisé……………..……………………………………………..….. 51
II.A.3.2. Mode opératoire…………...…………………………….………………….. 51
II.A.4. Dosage de vancomycine …………….……..………...……….………………… 54
II.A.4.1. Matériel utilisé……………..………………………………….………….….. 54
II.A.4.2. Mode opératoire…………...……………………………….……………….. 54
II.B. Plan expérimental……………………………………………………….……………… 57
II.B.1. Validation des techniques de séparation CLHP……………….………………. 57
II.B.2. Etude de stabilité……………….…………………………………….…………… 57
II.B.2.1. Homogénéité de teneur dans le mortier…………………….……………. 57B.2.2. Dosage dans le temps des constituants des gélules………….…...….... 59
III. Résultats…………………………………………………………………………….………… 60
III.A. Validation des méthodes CLHP……………………………………………….……… 60
III.A.1. Linéarité…………………………………………………………………….……... 60
III.A.2. Fidélité…………………………………………………………………….………. 62
III.B. Etude de stabilité
