Synthesis and biomedical applications of magnetic nanomaterials, livre ebook

This book aims to address cutting-edge progress in the area of synthesisand biomedical applications of magnetic nanomaterials. It compiles a broadspectrum from fundamental principles to technological advances, from synthesisand modification to biomedical applications along with biocompatibility. Themain topics include principles in nanomagnetism, technologies for magneticnanomaterials fabrication, developments in their biomedical applications, andthe challenges in the toxicity in clinical translation. The first partintroduced the principles of nanomagnetism and specific properties in magnetic nanomaterials.Then, some typical fabrication strategies in magnetic nanomaterials forcontrolled composition, morphologies and sizes are reviewed; and surfacemodification methods with better hydrophilcity and biocompatibility arepresented. Next, magnetic nanomaterials-based applications in biomedical fieldare highlighted in detail, mainly including magnetic resonance image, magnetic hyperthermia,cancer therapy, multi-mode imaging, imaging-guided therapy and manipulatebiological objects. Finally, biocompatibility issues caused by magneticnanomaterials are also overviewed.

Foreword

Preface

Introduction

Chapter 1 Nanomagnetism: Principles, Nanostructures, and Biomedical Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.2 Nanomagnetic e®ects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.2.1 Single domain and superparamagnetism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.2.2 Exchange-coupling e®ect . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.2.3 Exchange bias e®ect . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

1.3 Magnetism of nanomaterials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.3.1 Magnetism of NPs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12

1.3.2 Magnetism of nanoplates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.3.3 Magnetism of nanorings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

1.4 Biomedical applications of nanomagnetism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.4.1 T2 MRI contrast agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.4.2 Magnetic hyperthermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

1.4.3 Biosensors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

1.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Controlled Synthesis and Modi¯cation

Chapter 2 Chemical Synthesis of Magnetic Nanocrystals: Recent Progress . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

2.2 Chemical synthesis of single-component magnetic NCs . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

2.2.1 Metal oxides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

2.2.2 Metals and alloys. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29

2.2.3 Metal carbides, phosphides, and chalcogenides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

2.3 Chemical synthesis of multi-component magnetic NCs. . . . . . . . . . . . . . . . . .38

2.3.1 Core/shell heterostructure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

2.3.2 Oligomer-like heterostructure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44

2.3.3 Anisotropically shaped material-based heterostructure . . . . . . . . . . . . . . . . 49

2.4 Chemical synthesis of hollow/porous magnetic NCs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

2.4.1 Fe-based hollow/porous NCs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

2.4.2 Mn-based hollow/porous NCs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

2.5 Summary and perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Chapter 3 Magnetic Iron Oxide Nanoparticles: Synthesis and Surface Coating Techniques for Biomedical Applications. . .  .68

3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

3.2 Fe3O4 and °-Fe2O3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

3.3 Size-induced magnetism evolution and application mechanisms . . . . . . . . . 72

3.4 Synthesis approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

3.4.1 Physical vapor deposition (PVD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

3.4.2 Chemical vapor deposition (CVD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

3.4.3 Electrodeposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75

3.4.4 Hydrothermal synthesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

3.4.5 Co-precipitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78

3.4.6 High-temperature (thermal) decomposition of organometallic precursors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

3.5 Surface coating for biomedical application. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88

3.5.1 Au coating. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88

3.5.2 SiO2 coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

3.5.3 TaOx coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

3.5.4 Polymer coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95

3.5.5 Small molecular coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100

3.5.6 Carbon coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

3.6 Conclusions and perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

Chapter 4 Surface Modi¯cation of Magnetic Nanoparticles in Biomedicine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112

4.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

4.2 Surface modi¯cation with organic molecules. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114

4.3 Coating modi¯cation with macromolecules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

4.3.1 Polymer coating. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117

4.3.2 Liposome and micelle encapsulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

4.4 Coating modification with inorganic materials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

4.4.1 Silica coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

4.4.2 Metal element coating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

4.5 Conclusions and outlook . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

Diagnosis and Therapy

Chapter 5 Magnetic Nanoparticle-Based Cancer Nanodiagnostics . . 133

5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

5.2 Magnetic resonance imaging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

5.3 Diagnostic magnetic resonance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .164

5.4 Multifunctional MNPs for multimodal probing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166

5.5 Conclusion and future prospects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174

Chapter 6 Magnetic Microbubble: A Biomedical Platform Co-constructed from Magnetics and Acoustics. . . . . . . . . . . . 183

6.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

6.2 Magnetic nanoparticles and magnetic characteristics . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

6.2.1 Preparation, surface modi¯cation, assembly of magnetic

nanoparticles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

6.2.2 Special features of magnetic nanoparticles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186

6.2.3 Biomedical applications of magnetic nanoparticles . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

6.2.4 Ultrasonic characteristics of magnetic nanoparticles liquid . . . . . . . . . . . 192

6.3 Microbubble formalism and acoustic characteristics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

6.3.1 Design and preparation of microbubbles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193

6.3.2 Actions of MBs with ultrasound waves . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

6.4 Magnetic and acoustic character of magnetic microbubbles (MMBs). . .197

6.4.1 Fabrication of magnetic microbubbles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197

6.4.2 Acoustic response of magnetic microbubbles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198

6.4.3 Magnetic response of magnetic microbubbles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200

6.5 Applications of magnetic microbubbles in biomedicine . . . . . . . . . . . . . . . . 203

6.5.1 Multimodal imaging of MMBs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .203

6.5.2 Ultrasound assisted drug delivery of MMBs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204

6.5.3 Magnetic ¯eld-controlled drug delivery and release of MMBs. . . . . . . . . 204

6.6 Summary and perspectives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205

6.6.1 MMBs as physical triggering smart drug delivery system . . . . . . . . . . . . 206

6.6.2 MMBs for gene delivery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .206

6.6.3 MMBs for treating diseases of the central nervous system. . . . . . . . . . . .207

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208

Chapter 7 Multifunctional Magnetic Nanoparticles for Magnetic Resonance Image-guided Photothermal Therapy for Cancer.  . . .213

7.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213

7.2 ICG-loaded MNPs for MR/°uorescence bimodal image-guided PTT. . . 215

7.2.1 Fabrication of ICG-loaded SPIO NPs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215

7.2.2 In vivo MR/°uorescence bimodal imaging of ICG-loaded SPIO NPs . . 216

7.2.3 In vivo photothermal therapy with ICG-loaded SPIO NPs . . . . . . . . . . . 218

7.3 Gold-nanoshelled magnetic cerasomes for MRI-guided photothermal therapy. . .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .218

7.3.1 Cerasomes combine the advantages of both liposomes and silica nanoparticles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218

7.3.2 Contrast-enhanced MRI imaging using GNMCs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .220

7.3.3 Synergistic e®ect in killing cancer cells using GNMCs . . . . . . . . . . . . . . . 220

7.4 Gold-nanoshelled magnetic nanocapsules for MR/ultrasound bimodal image-guided photothermal therapy . . . . . . . . . . . . . 221

7.4.1 SPIOs-embedded PFOB nanocapsules with PEGylated gold shells (PGS-SP NCs). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .221

7.4.2 Bimodal US/MRI contrast imaging capability of PGS-SP NCs . . . . . . . 222

7.5 Conclusion and perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

Chapter 8 Magnetic-mediated Hyperthermia for Cancer Treatment: Research Progress and Clinical Trials . . . . . 228

8.1 Cancer hyperthermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229

8.2 Overview of magnetic-mediated hyperthermia (MMH) . . . . . . . . . . . . . . . . 230

8.2.1 Working mechanism and brief introduction to MMH . . . . . . . . . . . . . . . . 230

8.2.2 Categories of MMH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233

8.3 Research progress of MMH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234

8.3.1 IIH by thermoseeds and magnetic stent hyperthermia . . . . . . . . . . . . . . . 234

8.3.2 AEH for liver cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236

8.3.3 Magnetic hyperthermia by MNPs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237

8.4 Clinical applications of MMH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241

8.4.1 Clinical trials of MMH by thermoseeds . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241

8.4.2 Clinical trials of MSH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .242

8.4.3 Clinical Trials of MNH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243

8.4.4 Clinical trials of AEH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .244

8.5 Multifunctional magnetic devices for cancer multimodality treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244

8.5.1 Multifunctional magnetic device for thermoradiotherapy . . . . . . . . . . . . . 245

8.5.2 Multifunctional magnetic devices for thermochemotherapy . . . . . . . . . . . 246

8.6 Conclusions and remarks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252

Chapter 9 Magnetic Nanoparticle-based Cancer Therapy . . . . . . . . . . . . 261

9.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

9.2 MNPs-based cancer therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

9.2.1 Magnetic hyperthermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

9.2.2 Magnetic speci¯c targeting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .268

9.2.3 Magnetically controlled drug delivery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270

9.2.4 Magnetofection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271

9.2.5 Magnetic switches for controlling cell fate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273

9.2.6 Recently developed therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277

9.3 Conclusions and perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282

Chapter 10 Composite Magnetic Nanoparticles: Synthesis and Cancer-related Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

10.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .291

10.2 Controlled synthesis of composite nanoparticles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292

10.2.1 Dumbbell-like nanoparticles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292

10.2.2 Core@shell nanoparticles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295

10.2.3 Core/satellite- or °ower-like NPs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

10.3 Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .299

10.4 Summary and perspective . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302

Chapter 11 Formation of Multifunctional Fe3O4/Au Composite Nanoparticles for Dual-mode MR/CT Imaging Applications . . . . . 307

11.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .307

11.2 Synthesis or formation of Fe3O4/Au CNPs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .309

11.2.1 \Dumbbell-like" structured CNPs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

11.2.2 \Core/shell" structured CNPs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .310

11.3 Dual-mode MR/CT imaging applications of Fe3O4/Au CNPs . . . . . . . . 314

11.4 Concluding remarks and outlooks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .319

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320

Biocompatibility

Chapter 12 Using Magnetic Nanoparticles to Manipulate Biological Objects. . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .327

12.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .327

12.2 Protein separation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329

12.3 Magnetofection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332

12.4 Manipulation of cellular organelles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333

12.5 Separation and detection of bacteria and virus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337

12.6 Manipulation of cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341

12.7 Manipulation of organs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344

12.8 Magnetic micro-/nanorobots to interact with multi- scale biological objects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347

Chapter 13 Toxicity of Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles: Research Strategies and Implications for Nanomedicine . . 352

13.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .353

13.2 Mechanism of toxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353

13.3 In vitro cytotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355

13.4 In vivo toxicity of SPIONs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .359

13.5 Blood compatibility . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363

13.6 Biodistribution and elimination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363

13.7 In silico assays for nanotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364

13.8 Surface engineering for SPIONs-based nanomedicine . . . . . . . . . . . . . . . . . 365

13.9 Conclusions and perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369

Perspective. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .376

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379