Rôle du monoxyde d'azote dans la reconnaissance cellulaire : étude d'un modèle endothélial lié au mélanome, Role of nitric oxide in the modulation of cell recognition : study of a melanoma-related endothelial model

Sous la direction de Catherine Grillon
Thèse soutenue le 12 octobre 2010: Orléans
Le mélanome est le cancer de la peau le plus rare, mais celui qui cause le plus de mortalité. L’étapecritique de sa progression est l’angiogenèse, processus détourné par la tumeur pour s’oxygéner et senourrir. Les cellules tumorales peuvent alors former des métastases dans les ganglions lymphatiques,notamment. D’autre part, la tumeur inhibe les réponses immunitaires de l’hôte à son encontre. Tousces mécanismes font intervenir le monoxyde d’azote (NO ). Le but de ce projet a été d’approfondir lerôle du NO dans l’angiogenèse et le recrutement leucocytaire, mécanismes basés sur lareconnaissance cellulaire de l’endothélium.Nous avons montré que le NO est nécessaire à l’angiogenèse, mais que des doses plus fortes sontanti-angiogéniques. Cet effet inhibiteur peut s’expliquer par la diminution des interactions cellules-cellules,et l’inhibition de l’expression de PECAM-1/CD31, principalement.D’autre part, nous avons établi que l’adhésion des leucocytes est inhibée par le NO ce qui a été reliéà la modulation de l’expression des molécules capables de fixer des chimiokines : lesglycosaminoglycannes et les récepteurs de chimiokines, ainsi qu’à la sous-expression des moléculesd’adhésion CD34, ICAM-2/CD102 et VCAM-1/CD106.En conclusion, le NO est capable de réguler des mécanismes cellulaires majeurs de la progressiontumorale, par modulation de l’expression des molécules de surface de l’endothélium. Tout au long dece travail, nous avons observé que les différences de réponse sont dépendantes des doses de NO etdu type cellulaire, ce qui démontre le rôle pivot du NO dans la progression du cancer.
-Reconnaissance cellulaire
Melanoma is the rarest skin cancer, but one that causes the most of deaths. The critical step of itsprogression is angiogenesis, a physiological tumor-activated process which allows the delivery ofoxygen and nutrients. Tumor cells may then metastasize to the lymph nodes, in particular. Moreover,the tumor inhibits the host immune responses toward itself. All these mechanisms are regulated bynitric oxide (NO ). The aim of the project was to deepen the role of NO in angiogenesis andleukocyte recruitment, two mechanisms based on endothelial cell recognition.We have shown here that NO is necessary for angiogenesis, but that high concentrations are antiangiogenic.This inhibitory effect of NO can be attributed to the decrease of cell-cell interactions andthe inhibition of the PECAM-1/CD31 expression, mainly.Besides, we have demonstrated that leukocyte adhesion on endothelium is inhibited by NO . This canbe explained by the modulation of the expression of molecules able to bind to chemokines:glycosaminoglycans and chemokine receptors, as well as by the down-regulation of the adhesionmolecules CD34 and ICAM-2/CD102 VCAM-1/CD106.In conclusion, NO is able to regulate the main cellular mechanisms of tumor progression bymodulating the expression of surface molecules on endothelial cells. Throughout this work, we haveobserved that these modulations depend on NO concentrations and on the cell type, demonstratingthe pivotal role of NO in cancer progression.
-Cellular recognition
Source: http://www.theses.fr/2010ORLE2028/document