Réparation alvéolaire et emphysème pulmonaire : rôle des systèmes d’alvéologénèse, Alveolar repair and pulmonary emphysema : implication of alveologenesis systems

Sous la direction de Bruno Crestani, Jorge Boczkowski
Thèse soutenue le 29 octobre 2008: Paris Est
Les mécanismes de l’emphysème pulmonaire, caractérisé par la destruction des alvéoles pulmonaire, sont incomplètement connus. L’hypothèse défendue par cette thèse est qu’une altération des systèmes d’alvéologénèse et de réparation alvéolaire portés par les fibroblastes pulmonaires contribue au développement des lésions au cours de cette maladie. Les travaux présentés ici ont permis d’établir que les fibroblastes pulmonaires cultivés in vitro à partir de poumon emphysémateux présentaient un phénotype altéré dans le sens d’une perte de leur capacité à participer à la régénération et à la réparation des alvéoles : Ces cellules sécrétaient à un niveau faible ou non stimulable le Hepatocyte Growth Factor et le Keratinocyte Growth Factor (KGF), qui ciblent les cellules épithéliales et endothéliales de l’alvéole. De plus, l’expression par ces cellules de l’élastine, le composant majeur de la matrice extracellulaire pulmonaire, n’était pas induite par l’acide tout-trans rétinoïque, stimulus central de l’alvéologénèse, du fait d’une faible expression de Cellular Retinoic Acid Binding Protein 2 (CRABP2). Le rôle du KGF dans l’homéostasie de l’alvéole a été démontré dans le modèle d’emphysème induit par l’élastase in vivo : Les souris traitées par le KGF avant l’instillation d’élastase étaient protégées de l’emphysème. Les souris dont le gène de CRABP2 était inactivé de façon globale n’étaient pas sensibilisées vis-à-vis de l’emphysème dans ce modèle. Les données physiopathologiques présentées dans ce mémoire pourraient contribuer à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour l’emphysème.
-Emphysème
-BPCO
-Réparation
-Alvéologénèse
-Fibroblastes
-Facteurs de croissance
-Rétinoïdes
The mechanisms of pulmonary emphysema, characterized by the destruction of alveolar walls, remain incompletely understood. Our hypothesis is that a deficiency in fibroblast-borne alveolar repair systems accounts partly for the constitution of lesions in this disease. In our experiments, we show that fibroblasts isolated in vitro from human emphysematous lung express the Hepatocyte Growth Factor and the Keratinocyte Growth Factor (KGF), which target alveolar epithelial and endothelial cells, at low or unstimulable levels. Additionally, emphysema fibroblasts did not increase their expression of elastin, the main component of the pulmonary extracellular matrix, in response to retinoic acid, due to a low expression of Cellular Retinoic Acid Binding Protein 2 (CRABP2). The role of KGF In alveolar homeostasis was demonstrated in vivo in the elastase-induced emphysema model: Mice treated with KGF before elastase instillation were protected against emphysema. CRABP2- knockout mice were not protected against emphysema in this model. Our pathophysiological data may help in the identification of novel therapeutic targets for emphysema.
-Emphysema
-COPD
-Repair
-Alveologenesis
-Fibroblasts
-Growth factors
-Retinoids
Source: http://www.theses.fr/2008PEST0056/document