Planète Gène - La mucoviscidose
Description
La mucoviscidose
Résumé du dossier
La mucoviscidose ou « fibrose kystique du pancréas » est la maladie génétique
grave la plus fréquente dans les populations européennes et nord-américaines. Elle
atteint environ un nouveau-né sur 3000 et une personne, dans un groupe de 25 à 30
individus, peut transmettre la maladie à ses descendants. Elle est due à l’altération du
gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator), qui induit la synthèse d’une
protéine canal également appelée CFTR. L’absence ou la déficience de cette protéine
va participer à la formation, dans les poumons du malade, d’un mucus trop visqueux
pour être éliminé par l’organisme. De graves problèmes respiratoires et digestifs en
découlent et sont dévastateurs pour l’individu, s’ils ne sont pas rapidement pris en
charge.
Malgré la découverte en 1989 du gène CFTR et les progrès effectués en matière de
traitements médicaux, la mucoviscidose reste une maladie incurable et l’espérance de
vie des personnes atteintes – bien qu’ayant été fortement augmentée dans les 30
dernières années -n’excède pas actuellement l’âge de 30 ans. Récemment des efforts
importants ont été déployés pour caractériser les très nombreuses mutations
responsables de cette maladie. Ils sont à l’origine de l’élaboration de stratégies
de thérapie génique et la recherche de nouveaux médicaments, afin de soulager
au mieux et, on l’espère un jour, guérir les personnes atteintes de mucoviscidose.
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Historique
Les symptômes
Les troubles ...
Résumé du dossier
La mucoviscidose ou « fibrose kystique du pancréas » est la maladie génétique
grave la plus fréquente dans les populations européennes et nord-américaines. Elle
atteint environ un nouveau-né sur 3000 et une personne, dans un groupe de 25 à 30
individus, peut transmettre la maladie à ses descendants. Elle est due à l’altération du
gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator), qui induit la synthèse d’une
protéine canal également appelée CFTR. L’absence ou la déficience de cette protéine
va participer à la formation, dans les poumons du malade, d’un mucus trop visqueux
pour être éliminé par l’organisme. De graves problèmes respiratoires et digestifs en
découlent et sont dévastateurs pour l’individu, s’ils ne sont pas rapidement pris en
charge.
Malgré la découverte en 1989 du gène CFTR et les progrès effectués en matière de
traitements médicaux, la mucoviscidose reste une maladie incurable et l’espérance de
vie des personnes atteintes – bien qu’ayant été fortement augmentée dans les 30
dernières années -n’excède pas actuellement l’âge de 30 ans. Récemment des efforts
importants ont été déployés pour caractériser les très nombreuses mutations
responsables de cette maladie. Ils sont à l’origine de l’élaboration de stratégies
de thérapie génique et la recherche de nouveaux médicaments, afin de soulager
au mieux et, on l’espère un jour, guérir les personnes atteintes de mucoviscidose.
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Les symptômes
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La mucoviscidose
Résumé du dossier
La mucoviscidose ou « fibrose kystique du pancréas »
est la maladie génétique
grave la plus fréquente dans les populations européennes et nord-américaines. Elle
atteint environ un nouveau-né sur 3000 et une personne, dans un groupe de 25 à 30
individus, peut transmettre la maladie à ses descendants. Elle est due à
l’altération du
gène CFTR
(cystic fibrosis transmembrane regulator), qui induit la synthèse d’une
protéine canal également appelée CFTR. L’absence ou la déficience de cette protéine
va participer à la formation, dans les poumons du malade, d’un mucus trop visqueux
pour être éliminé par l’organisme. De graves problèmes respiratoires et digestifs en
découlent et sont dévastateurs pour l’individu, s’ils ne sont pas rapidement pris en
charge.
Malgré la découverte en 1989 du gène CFTR et les progrès effectués en matière de
traitements médicaux, la mucoviscidose reste une maladie incurable et l’espérance de
vie des personnes atteintes – bien qu’ayant été fortement augmentée dans les 30
dernières années -n’excède pas actuellement l’âge de 30 ans.
Récemment des efforts
importants ont été déployés pour caractériser les très nombreuses mutations
responsables de cette maladie. Ils sont à l’origine de l’élaboration de stratégies
de thérapie génique et la recherche de nouveaux médicaments, afin de soulager
au mieux et, on l’espère un jour, guérir les personnes atteintes de mucoviscidose.
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Historique
Les symptômes
Les troubles respiratoires
Les troubles digestifs
Diagnostic et dépistage de la mucoviscidose
Le diagnostic clinique
Le diagnostic anté-natal
Le dépistage néonatal
Le test de la salinité (ou test de la sueur)
PAGE 2
L’origine génétique de la maladie
De la déficience de la protéine CFTR à l’expression de la mucoviscidose
Une fonction de canal chlorure
Une fonction de régulation de l’activité d’autres canaux ioniques
D’autres fonctions
Des mutations du gène CFTR à l’expression de la maladie
La mutation DF508
La classification des mutations
Un problème majeur : une cause génétique différente pour chaque malade
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Le traitement des problèmes respiratoires
L’aérosol thérapie
La kinésithérapie respiratoire
Les antibiotiques
Une hygiène stricte
Le traitement des problèmes digestifs
Sport et mouvement
Le suivi dans les CRCM (Centres de Ressources et de Compétences pour la Mucoviscidose)
Un dernier recours : la greffe
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La thérapie génique
La thérapie pharmacologique
Vers une guérison ?
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Entretien avec Isabelle Générini, psychologue au CRCM pédiatrique de Bordeaux
Lors du suivi psychologique d’un enfant atteint de mucoviscidose, existe-t-il des moments clés où votre intervention est
nécessaire ?
Vous constituez donc un soutien important pour les parents ?
Votre action s’étend-t-elle jusqu’à la rencontre des autres membres de la famille, tels que les frères et les soeurs ?
Les organes atteints par la mucoviscidose
Historique
C’est au cours du Moyen Age que la mucoviscidose est évoquée pour la première fois dans les rapports
médicaux : des médecins de l’époque constatèrent que les enfants, dont la peau possédait un goût salé,
ne vivaient pas très longtemps. Durant de longues années, le diagnostic de la maladie ne put être établi,
faute d’une corrélation possible entre les différents symptômes respiratoires et digestifs observés. Il fallu
donc attendre les années 1930 pour que la notion de « fibrose kystique du pancréas » apparaisse et
permette de caractériser les lésions constatées dans les tissus respiratoires et pancréatiques. Dans les
années 1940, l’appellation « mucoviscidose » fit son apparition et fut utilisée pour différencier cette
pathologie, caractérisée par des sécrétions de mucus abondant et visqueux, des différents désordres
pancréatiques connus qu’englobe la définition de la fibrose kystique du pancréas. Enfin en 1946, l’origine
génétique de la maladie fut établie grâce aux travaux d’Anderson et de Hodges : la mucoviscidose résulte
d’une mutation autosomique récessive.
Actuellement, la mucoviscidose ou « fibrose kystique du pancréas » (CF pour Cystic Fibrosis) est la maladie génétique grave la plus
fréquente dans les populations européennes et nord-américaines. En France, il existe plus de 5000 malades et une personne sur 25 à 30
individus peut transmettre la maladie à ses descendants. Chaque année, un enfant sur 3000 à 3500 naît atteint de la mucoviscidose. En
France, on recense 250 à 300 nouveaux cas chaque année.
Les symptômes
La mucoviscidose est une maladie grave qui se manifeste dès les premières semaines de la
vie. Elle touche de nombreux organes, tels que les poumons, le pancréas, le foie et les
intestins. Les personnes atteintes de mucoviscidose présentent une sueur riche en chlorure de
sodium et souffrent de graves problèmes respiratoires et digestifs.
Les troubles respiratoires
Les troubles respiratoires sont très importants car ils sont souvent responsables de la mort
prématurée de l’individu.
Chez une personne saine, les cellules des poumons produisent un mucus fluide qui tapisse les
voies respiratoires. Des corps étrangers, telles que les microbes, les bactéries et les particules de poussière, viennent se déposer sur ce
mucus et y sont retenues prisonnières. Grâce aux mouvements des cils vibratiles des cellules de l’épithélium pulmonaire, le mucus quitte les
bronches et remonte ensuite vers la gorge pour être évacué par la bouche. Ce mucus constitue donc un élément important et nécessaire à la
propreté des voies respiratoires. Chez une personne atteinte de mucoviscidose, le mucus est anormalement épais : son évacuation est très
difficile et il obstrue les bronches. La présence de corps étrangers au sein de ce mucus visqueux engendre alors l’apparition d’infections et
d’inflammations chroniques, dont les lésions irréversibles conduisent à la longue à une insuffisance respiratoire chronique. Le malade
présente une toux profonde, grasse et chronique, ainsi que une expectoration constante et difficile de ce mucus qui l’empêche de respirer.
Les troubles digestifs
Le pancréas sécrète des sucs digestifs, dits sucs pancréatiques, qui contiennent les enzymes nécessaires à la digestion des aliments, et du
bicarbonate, élément neutralisant l’acidité du bol alimentaire dans l’intestin grêle. Chez les patients mucoviscidosiques, c’est à dire souffrant
de la mucoviscidose, le pancréas est atteint et ne peut plus jouer son rôle : en raison de la viscosité du mucus, les enzymes ne sont pas
acheminées vers l’intestin. La digestion des protéines et des graisses ne peut donc plus se faire correctement et des troubles digestifs, tels
que des douleurs abdominales, des vomissements, diarrhées et constipations, apparaissent. Ils sont la cause de carences alimentaires et
d’une prise de poids insuffisante, ce qui empêche le malade d’avoir une croissance normale.
Il faut cependant noter qu’il existe deux catégories de patients porteurs d’une forme classique de mucoviscidose : (1) les insuffisants
pancréatiques qui associent notamment des troubles digestifs et des problèmes respiratoires, (2) les suffisants pancréatiques qui ne
souffrent que de problèmes respiratoires. Même si les problèmes respiratoires sont, le plus souvent directement responsables, de la
mortalité, les troubles digestifs ne doivent pas être négligés car ils peuvent avoir de lourdes conséquences pour le malade, notamment
l'apparition de carences alimentaires et par conséquent de retards de croissance.
La maladie peut s’exprimer à différentes périodes de la vie chez les personnes atteintes : elle peut se déclencher au stade foetal ou à partir
d’une année de vie. Certaines mucoviscidoses peuvent même été diagnostiquées chez des personnes adultes à l’âge de 20 voire de 40-50
ans avec des problèmes respiratoires qui s’aggravent avec le temps.
Diagnostic et dépistage de la mucoviscidose
Le diagnostic clinique
Un diagnostic de mucoviscidose peut être évoqué principalement chez les enfants mais aussi chez les adultes sur des critères cliniques
(respiratoires, digestifs,…).
Le diagnostic anté-natal
Il est effectué dans le cadre d’un conseil génétique pour les couples ayant déjà eu un enfant souffrant de la mucoviscidose. Si l’enfant est
diagnostiqué positif, c’est à dire reconnu comme étant atteint de la maladie, une interruption de grossesse peut-être envisagée. Dans le cas
d’une première grossesse d’un couple reconnu comme étant à risque, en raison d’antécédents familiaux proches, une prise en charge par le
conseil génétique devient nécessaire.
En savoir plus
Le dépistage néonatal
Le diagnostic de la maladie est possible au troisième jour de vie par dosage de la trypsine immunoréactive (TIR) dans le sang. Le sang est
prélevé au niveau du talon du bébé et déposé sur un papier buvard. Ce test ne peut être fait valablement que jusqu’à l’âge de deux mois.
Depuis 2002, le dépistage néonatal est devenu systématique en France. Il permet d’apporter une prise en charge précoce aux nouveaux nés
atteints de la maladie.
Le test de la salinité (ou test de la sueur)
Chez des personnes atteintes de mucoviscidose, les glandes sudoripares, responsables de la production de la sueur, augmentent leurs
sécrétions en ions Na+, K+ et Cl-, ce qui donne à la sueur un fort goût salé. Ce test de salinité a une forte valeur prédictive de mucoviscidose
et est donc largement utilisé pour diagnostiquer « définitivement » l’affection et ainsi confirmer la suspicion clinique. Habituellement, on dose
uniquement la concentration d’ions chlorure. Lorsque celle-ci est supérieure à 60 mEq/l, le test est considéré comme positif. Deux tests de
salinité positifs sur 100 mg de sueur recueillie sont nécessaires pour affirmer que le patient souffre de mucoviscidose.
Les résultats des tests de dépistage néonatal et de la salinité sont, par la suite, confirmés par l’étude des mutations responsables de cette
maladie génétique.
L’origine génétique de la maladie
La mucoviscidose est une maladie génétique héréditaire.
Elle est due à la présence d’une anomalie du gène CFTR porté par un autosome, le chromosome 7. Le gène CFTR (cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator) est déficient : il a subi une mutation.
La mucoviscidose est une maladie autosomique se transmettant à la descendance de manière récessive : il
faut que la personne possède deux copies du gène déficient pour être malade.
Ainsi, pour que la maladie se développe, il faut que les deux parents soient porteurs du gène CFTR déficient
et que chacun transmette ce gène à l’enfant.
D’un point de vue statistique, il existe alors un risque sur quatre
pour que leur enfant soit atteint de la maladie.
Du gène à la protéine CFTR
Depuis 1989, il a été démontré que la déficience du gène CFTR était à l’origine de la mucoviscidose.
Le gène CFTR est un grand gène de taille importante situé sur le bras long du chromosome 7. Il s’étend sur près de 250 kilobases d’ADN et
comprend 27 exons. Il est transcrit en un ARN messager de 6,5 kilobases et code pour une protéine transmembranaire de 1480 acides
aminés : la protéine CFTR.
De la déficience de la protéine CFTR à l’expression de la mucoviscidose
Le gène CFTR code pour une protéine transmembranaire, la protéine CFTR. Cette protéine est synthétisée au sommet des cellules
épithéliales des canaux du pancréas et de la vésicule biliaire, des cryptes de l’intestin, des bronches, de l’appareil génital et des glandes
sudoripares.
Elle appartient à la superfamille des protéines ABC (ATP-Binding Cassette), qui sont des canaux permettant le transport d’éléments d’un côté
à l’autre de la membrane cellulaire, grâce à l’utilisation d’une source énergétique, l’ATP. On dit que les protéines ABC sont des « protéines
canaux».
La protéine CFTR permet le transport des ions chlorure (Cl-) vers l’extérieur de la cellule et intervient dans la régulation d’autres canaux
cellulaires tels que les canaux de transport des ions sodium (Na+). Chez les patients atteints de mucoviscidose, cette protéine est absente
ou défectueuse. Les transports des ions Cl-, Na+ et de l’eau sont altérés, ce qui entraîne la formation d’un mucus particulièrement visqueux
dans les cellules respiratoires : celui-ci va obstruer les bronches et devenir la cause de graves troubles respiratoires chez ces patients.
La protéine CFTR a plusieurs fonctions au sein de l’organisme :
Une fonction de canal chlorure
La protéine CFTR est un canal chlorure qui transfère hors de la cellule épithéliale les ions Cl-.
La fixation d’une molécule d’ATP sur l’un des domaines de la protéine change sa conformation : le canal s’ouvre et les ions Cl-,
accompagnés d’eau, sortent de la cellule. Le prolongement de cette ouverture est possible grâce à la fixation d’une seconde molécule d’ATP
sur un autre domaine de la protéine CFTR, et c’est l’hydrolyse de cette molécule qui entraîne la fermeture du canal.
Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, ce canal chlorure est défectueux : les ions Cl- sont retenus dans la cellule, ce qui empêche
la sortie passive d’eau. Cette rétention d’eau entraîne une déshydratation des sécrétions et du mucus, qui est responsable en grande partie
des phénomènes d’obstruction observés dans les différents organes cibles. Cependant le phénomène n’est pas le même au niveau des
glandes sudoripares : l’orientation des flux d’ions y est inversée. Les ions Cl- ne sortent plus de la cellule mais y entrent, ce qui explique la
forte concentration en ions chlorure de la sueur des malades.
Une fonction de régulation de l’activité d’autres canaux ioniques
Des études ont montré récemment que la protéine CFTR régule le fonctionnement d’autres canaux ioniques de la cellule épithéliale.
Un canal chlorure, l’ORCC (Outwardly Rectifying Chloride Channel) ou canal chlorure rectifiant sortant, qui était supposé, avant l’identification
du gène CFTR, être le produit défectueux dans la mucoviscidose, est activé par la protéine CFTR. Cette activation indirecte permet
l’ouverture du canal ORCC et la sortie d’ions Cl- hors de la cellule.
L’activité d’un canal sodique sensible à l’amiloride ENaC est également contrôlée par la protéine CFTR, mais de façon négative. Ce canal est
responsable d’une entrée d’ions Na+ dans la cellule épithéliale et la protéine CFTR empêche cette absorption. Chez les patients atteints de
mucoviscidose, l’inhibition de l’absorption est levée. Il y a alors une entrée de sel, ce qui participe à la déshydratation du mucus.
Les scientifiques mènent des recherches dans cette voie : essayer d’agir au niveau de ces autres canaux ioniques afin de limiter les effets du
gène CFTR défectueux.
D’autres fonctions
La protéine CFTR a de nombreux autres rôles dans la cellule.
Elle intervient dans le recyclage des membranes de la cellule en favorisant les phénomènes d’exocytose et en inhibant ceux de l’endocytose.
L’absence d’une protéine normale pourrait ainsi être associée à une diminution de l’expression d’autres canaux à la surface des membranes.
La protéine CFTR régule également le pH intracellulaire en acidifiant les compartiments intracellulaires et son dysfonctionnement a pour
conséquence de modifier les sécrétions cellulaires et d’augmenter la viscosité du mucus.
Bien que des progrès considérables aient suivi la découverte du gène CFTR ces dernières années, les fonctions cellulaires de la protéine
CFTR sont loin d’être totalement élucidées, car la physiopathologie des canaux ioniques des cellules épithéliales est complexe et différente
d’un organe à l’autre.
Des mutations du gène CFTR à l’expression de la maladie
Une mutation est l’altération d’un gène.
On connaît actuellement plus de 1000 mutations sur le gène CFTR codant pour la protéine CFTR, responsables de la mucoviscidose. DF508
(dite aussi F508del) est la mutation la plus fréquente à l’origine de la mucoviscidose.
L’étude fonctionnelle des mutations du gène CFTR permet d’appréhender les mécanismes cellulaires conduisant à la maturation et à
l’expression de la protéine CFTR sur la membrane des cellules. La compréhension de ces mécanismes constitue une étape clé dans la
recherche d’approches thérapeutiques.
La mutation DF508
Observée dans environ 70% des cas de mucoviscidose, DF508 est la mutation la plus fréquente. Elle correspond à la perte (D) d’un acide
aminé, la phénylalanine (F), en position 508 dans la protéine CFTR de 1480 acides aminés, ce qui entraîne son dérèglement.
Des variations géographiques de la fréquence de cette mutation ont été observées. La mutation DF508 est plus souvent retrouvée au nord
qu’au sud de la France. En effet, un gradient de la répartition de la mutation existe en Europe : au Danemark, elle est retrouvée sur 88% des
chromosomes 7 associés à la maladie, mais sur seulement 50% dans les pays du sud de l’Europe.
La mutation DF508 serait apparue il y a plus de 50 000 ans et se serait propagée en Europe selon deux vagues successives : l’une dans la
région méditerranéenne et les îles britanniques, l’autre en Europe centrale.
La classification des mutations
Plus de 1000 mutations du gène CFTR sont actuellement connues. Seules quelques unes d’entre elles ont une fréquence supérieure à 1% et
la mutation DF508, retrouvée chez environ 70% des malades, est la plus fréquente.
L’identification de ces mutations et leur analyse sont importantes : elles permettent de comprendre l’expression normale et anormale de la
protéine CFTR et, par là même, la physiopathologie de la maladie.
Les différentes mutations du gène CFTR peuvent être réparties en cinq classes selon le niveau d’altération de la protéine CFTR :
La
classe I
regroupe les mutations qui altèrent la production de la protéine. Il s’agit de mutations non-sens,
de mutations d’épissage et de micro-insertions ou micro-délétions qui entraînent un décalage du cadre de
lecture.
La
classe II
comprend des mutations qui perturbent le processus de maturation cellulaire de la protéine.
La mutation DF508 appartient à cette classe : la perte d’une phénylalanine en position 508 modifie le
repliement normal de la protéine, ce qui empêche sa glycosylation et son transport vers la membrane des
cellules épithéliales. Les protéines anormales sont alors reconnues et séquestrées par des protéines
chaperonnes du réticulum endoplasmique, les calnexines, pour être ensuite dégradées par la voie des
protéasomes.
La
classe III
contient des mutations qui affectent les sites de fixation de l’ATP de la protéine CFTR. Le
canal Cl- ne peut alors plus s’ouvrir.
La
classe IV
regroupe les mutations qui diminuent le temps d’ouverture du canal ou qui modifient sa
sélectivité aux ions : on dit que la conduction des ions Cl- est altérée.
La
classe V
comprend les mutations qui sont associées à une importante diminution de l’expression de la
protéine CFTR normale à la surface des membranes des cellules.
Les mutations de classe I et II sont toujours à effet sévère : elles entraînent une forte expression de la
maladie dans l’organisme. Ce sont les mutations le plus fréquemment retrouvées chez les patients atteints
de mucoviscidose.
Un problème majeur : une cause génétique différente pour chaque malade
De très nombreuses mutations
Chaque jour, de nouvelles mutations sont observées chez les patients mucoviscidosiques, ce qui pose un problème majeur dans l’analyse
génétique de la maladie.
Par exemple, l’étude des mutations faux-sens, que l’on retrouve dans les classes III, IV et V, est particulièrement difficile. Les mutations
faux-sens sont des anomalies qui ne modifient pas le nombre d’acides aminés de la protéine issue du gène muté ; un des acides aminés de
la protéine est en réalité remplacé par un autre. Ceci ne peut avoir aucune conséquence si le nouvel acide aminé est presque similaire à
celui d’origine. Si tel n’est pas le cas, cela peut entraîner un changement de la conformation de la protéine dans l’espace. Une mutation
faux-sens pourra ainsi aboutir à la formation d’une protéine inactive ou à la formation d’une protéine différente mais fonctionnelle au sein de
la cellule.
Les études fonctionnelles qui permettraient de connaître l’effet de ces mutations faux-sens dans l’organisme sont difficiles à réaliser car le
nombre de patients porteurs de nombreuses mutations faux sens est très faible. L’analyse et la compréhension du rôle possible de ces
mutations rares sur l’expression de la protéine CFTR sont de fait plus complexes.
Chaque patient, un malade unique
Pour développer la mucoviscidose, une personne possède deux allèles mutés du gène CFTR sur les chromosomes 7 hérités de chacun de
ses parents. En revanche, les mutations ne sont pas forcément identiques sur chaque gène et peuvent appartenir à deux classes différentes.
En présence d'une mutation sévère et d'une mutation modérée, c’est la mutation à effet modéré qui l’emporte sur celle à effet sévère. Il arrive
cependant que deux mutations à effet modéré entraînent une expression relativement sévère de la maladie au sein de l’organisme : ce
phénomène serait dû à l’influence d’autres facteurs tels que les polymorphismes, changements sans conséquence apparente de la séquence
génétique qui se retrouvent chez 1% de la population bien portante. Le généticien moléculaire doit alors s’appuyer sur un certain nombre
d’arguments biochimiques et génétiques pour pouvoir prédire si l’anomalie identifiée chez le patient est une mutation (i.e. un événement rare)
à effet sévère ou modéré ou bien s’il s’agit d’un polymorphisme sans effet délétère apparent. La mucoviscidose est donc une maladie rare
avec de très nombreux génotypes différents possibles.
Même génotype, expression de la maladie différente
De plus, il arrive que chez deux sujets malades possédant le même génotype, la maladie évolue différemment. Ce phénomène ne serait pas
dû à l’influence de facteurs environnementaux mais à celle d’autres gènes : des gènes modificateurs, qui peuvent atténuer ou aggraver la
maladie.
Les recherches s’orientent actuellement aussi dans cette voie : étudier, analyser et comprendre le rôle de ces gènes modificateurs afin de
pouvoir éventuellement agir sur ces facteurs dans un but thérapeutique.
Plusieurs causes génétiques différentes peuvent donc être émises lorsque l’on se retrouve face à une personne atteinte de
mucoviscidose.
L’évolution des traitements de la mucoviscidose a permis en quelques années d’augmenter considérablement l’espérance de vie des
patients : elle est ainsi passée de 10 à 30 ans en une trentaine d’années.
Le traitement des problèmes respiratoires
Les patients atteints de mucoviscidose peuvent souffrir d’infections pulmonaires dues à la présence de différents germes dans leurs
poumons. Afin de traiter ou d’éviter ces infections, le malade a recours à l’aérosol thérapie, à la kinésithérapie respiratoire et aux cures
d’antibiotiques. Les infections pulmonaires peuvent être évitées au maximum si les poumons sont régulièrement drainés afin d’en évacuer le
mucus.
L’aérosol thérapie
Elle consiste à inhaler 2 à 5 fois par jour un fluidifiant (un mucolytique) à l’aide d’un appareil aérosol. Après chaque usage, cet appareil doit
être soigneusement désinfecté et séché pour limiter le risque d’infection.
La kinésithérapie respiratoire
Quotidiennement, le patient atteint de mucoviscidose doit, seul ou à l’aide d’un kinésithérapeute, effectuer des exercices. Il consacre en
moyenne 2 heures par jour à son traitement. La kinésithérapie a pour objectif d’évacuer le mucus présent dans les poumons, par drainage, et
d’améliorer la condition physique générale du patient.
Les antibiotiques
Pour prévenir et traiter les infections, le patient doit régulièrement suivre des cures d’antibiotiques. Celles-ci peuvent être dispensées
oralement ou via un aérosol, mais le plus souvent, il est nécessaire de procéder à des cures intraveineuses : les antibiotiques sont alors
diffusés directement dans le sang par l’intermédiaire d’une perfusion. Cela implique généralement un séjour en milieu hospitalier. Dans
certains cas, un traitement à domicile est possible mais au prix d’une organisation exigeante et du respect de mesures d’hygiène très strictes.
Une hygiène stricte
Les patients atteints de mucoviscidose souffrent d’infections pulmonaires dues à la présence de germes redoutables (notamment
Pseudomonas aeruginosa appelé aussi bacille pyocyanique) et les deux principales sources de contamination sont l’environnement et les
autres patients. Quelques principes d’hygiène permettent donc de réduire ces risques de contamination.
Le premier moyen de lutte contre les germes est l’hygiène corporelle avec notamment le lavage soigneux et régulier des mains. Cette mesure
est essentielle et obligatoire ; elle concerne tous les membres de la famille du malade et le personnel soignant se déplaçant à leur domicile.
Pour lutter contre toute contamination environnementale, les sols et les sanitaires doivent être régulièrement nettoyés à l’eau de Javel. Le
linge doit être lavé à plus de 60°C et changé le pl us souvent possible, lorsqu’il devient humide car l’humidité constitue un facteur favorable à
la prolifération bactérienne. L’aérosol doit également être nettoyé après chaque utilisation à l’eau savonneuse, puis rincé et séché. Dans les
lieux où les patients peuvent se rencontrer, quelques mesures sont à respecter, telles que le port du masque et l’utilisation de lingettes
désinfectantes. Il faut également éviter, dans la mesure du possible, l’utilisation de locaux communs qui ne seraient pas régulièrement
désinfectés.
Le traitement des problèmes digestifs
Un lien étroit existe entre l’état nutritionnel du patient et sa fonction respiratoire. Chacune de ses prises alimentaires doit donc être
accompagnée de l’absorption d’enzymes pancréatiques, sous forme de pilules, pour favoriser la digestion et éviter les diarrhées. Il est
également conseillé de suivre un régime hypercalorique, riche en protéines, et de prendre des suppléments vitaminés et des compléments
alimentaires, afin de combattre tout risque de sous-alimentation.
Sport et mouvement
Pratiquer un sport, bouger, faire de l’exercice, voici les conditions nécessaires à l’amélioration et au maintien de la fonction respiratoire. Chez
les bébés et les tout petits, le simple fait de jouer permet d’assurer une certaine activité physique tout en s’amusant.
Le suivi dans les CRCM (Centres de Ressources et de Compétences pour la
Mucoviscidose)
Créés en 2002, les CRCM sont des centres spécialisés dans le traitement de la mucoviscidose. Situés dans la plupart des grands hôpitaux,
ils mettent
à disposition des malades une équipe spécialisée de professionnels issus de formations différentes : médecins,
kinésithérapeutes, personnel infirmier, travailleurs sociaux, diététiciens et psychologues.
Pour un suivi optimal de la maladie, il est nécessaire de se rendre dans un centre spécialisé au moins 3 fois par an pour un contrôle général,
et de rencontrer régulièrement les différents membres de l’équipe. Les centres appliquent les méthodes de traitement les plus récentes et
sont responsables du dépistage et du diagnostic corrects de la mucoviscidose. Une collaboration entre un centre spécialisé et le médecin
traitant du patient est possible : ceci permet au malade de disposer d’un médecin dans un environnement proche de son domicile, tout en
étant suivi par une équipe de spécialistes.
Un dernier recours : la greffe
La transplantation d’organes constitue un traitement envisageable dans certains cas de mucoviscidose. Il s’agit d’une greffe cardio
pulmonaire : greffe d’un seul poumon et d’un coeur.
Diverses raisons font que les délais d’attente de transplantation sont longs.
Une greffe d’organes est une intervention chirurgicale majeure suivie de traitements médicamenteux lourds, et le risque de rejet du greffon
est fréquent. La pénurie de donneurs et la difficulté à trouver des organes compatibles demeurent actuellement une limite à la greffe.
Il faut souligner le fait qu’aujourd’hui la greffe ne constitue pas une thérapie pour les patients atteints de mucoviscidose : l’expérience
souligne les limites de ce traitement : au bout de quelques années (environ 5 ans), le poumon greffé s’essouffle et le poumon malade prend
alors le dessus. Par ailleurs, la greffe ne traite évidemment pas les problèmes d’ordre digestif des patients. La ténacité des soins constitue
donc aujourd’hui la meilleure garantie d’avenir pour un enfant atteint de mucoviscidose.
La thérapie génique
Depuis la découverte du gène CFTR en 1989, la thérapie génique est apparue comme une stratégie thérapeutique intéressante pour
combattre la mucoviscidose. Cette thérapie a pour objectif de remplacer le gène CFTR défectueux par un gène sain et de rétablir ainsi la
fonction normale de celui-ci.
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Pour parvenir jusqu’aux cellules à traiter, le gène sain va être transporté dans une sorte de véhicule, un vecteur, qui sera administré dans les
voies aériennes du patient grâce à un aérosol. Ce vecteur entrera en contact avec les cellules pulmonaires qui fabriquent une protéine CFTR
déficiente, et libèrera dans la cellule le gène sain. Celui-ci ira se localiser dans le noyau cellulaire et produira la protéine CFTR normale qui
sera transportée jusqu’à la surface de la cellule où elle régulera le transport des ions.
Les problèmes relatifs au vecteur sont actuellement en voie de résolution mais ceux de l’accueil du gène sain dans la cellule pulmonaire
subsistent. En effet l’intrusion de corps étrangers dans les cellules des poumons n’est pas tolérée par l’organisme. Les chercheurs tentent
donc de contourner ce problème en introduisant les gènes sains via le sang qui circule à travers les poumons. La question de la stabilité du
gène sain à l’intérieur des cellules a également été posée : les cellules du corps étant régulièrement remplacées, il faudrait procéder à un
renouvellement fréquent du traitement.
Actuellement la recherche tente de développer de nouveaux vecteurs toujours plus performants et d’augmenter l’efficacité de la thérapie
génique en améliorant l’entrée du vecteur dans la cellule, le transport du gène sain vers le noyau et le maintien de son activité.
La thérapie pharmacologique
La recherche de nouveaux médicaments est, elle aussi, active et prometteuse. Il ne s’agit plus de remplacer le gène CFTR défectueux mais
de corriger ou d’influencer le fonctionnement de la protéine CFTR qui peut être perturbée de différentes manières chez un patient atteint de
mucoviscidose: absence ou faible production de protéines, mauvais transport des protéines jusqu’à la membrane des cellules ou encore
perturbation de son fonctionnement.
Les chercheurs travaillent dans plusieurs directions pour tenter de corriger les altérations des transports d’eau et d’ions Cl- et Na+. Ils
développent des composés pharmacologiques qui agissent sur la protéine CFTR et qui sont capables, selon les cas, d’inviter la cellule à
produire cette protéine ou d’éviter sa dégradation. D’autres voies sont également explorées : elles consistent à découvrir des molécules
stimulant le fonctionnement d’autres canaux chlorure présents dans la cellule, afin d’éviter le phénomène de déshydratation du mucus.
Vers une guérison ?
Les axes de recherche pour lutter contre la mucoviscidose sont multiples : thérapie génique, pharmacologique, amélioration des soins….
L’ensemble de ces recherches ne sont pas indépendantes les unes des autres. Les scientifiques s’accordent à dire aujourd’hui que c’est la
combinaison de plusieurs stratégies thérapeutiques qui, à l’avenir, permettra à la recherche d’avancer suffisamment pour permettre
l’élaboration de traitements qui amélioreraient la qualité de vie des malades, et, on l’espère un jour, une guérison définitive et libératrice pour
toute personne atteinte de mucoviscidose.
Entretien avec Isabelle Générini, psychologue au CRCM pédiatrique de
Bordeaux
C’est au sein de l’Hôpital des Enfants de Bordeaux que se situe le CRCM pédiatrique. Animé par une équipe de 15 professionnels de la
santé (médecins, infirmiers, kinésithérapeutes,…), il permet d’assurer le suivi des enfants atteints de mucoviscidose de toute la région
Aquitaine.
Depuis septembre 2005, Isabelle Générini assure le suivi psychologique au sein de cette structure.
Lors du suivi psychologique d’un enfant atteint de mucoviscidose, existe-t-il des moments clés où votre intervention est
nécessaire ?
Depuis 2002, tous les bébés sont dépistés et la première prise de contact avec l’enfant et ses parents a lieu lors de l’annonce du résultat au
CRCM pédiatrique. C’est un moment clé où le psychologue est présent aux côtés du pédiatre qui a la charge de cette annonce : notre rôle
consiste alors à établir un premier contact avec les parents en calmant leurs angoisses, voire même en tenant le bébé dans ses bras. Cela
leur permet de nous identifier comme une source de soutien utile. Par la suite, chaque semaine, toute l’équipe du CRCM se réunit pour
évaluer, selon la demande de l’équipe ou des parents, la nécessité d’un suivi psychothérapique à court ou à moyen terme pour l’enfant. Nous
les suivons régulièrement de la naissance à 18 ans et nous tentons de résoudre les conflits existant avec les parents sur des questions
d’alimentation ou d’échec scolaire. Nous recevons fréquemment les familles et nous avons même initié des thérapies de couples.
Vous constituez donc un soutien important pour les parents ?
Vous savez, le diagnostic de la maladie se fait à environ un mois de vie du bébé, ce qui correspond à un moment sensible pour le couple et
l’annonce du résultat s’ajoute à leur désarroi. Les parents vont passer par différentes phases telles que le refus, la colère, la dépression puis
l’acceptation de la maladie de leur enfant. Il existe donc un lien particulier et une grande confiance entre les parents et l’équipe du CRCM, ce
qui est important. Depuis trois ans, une fois tous les deux mois, est organisé un groupe de parole pour les parents, que j’encadre avec un
kinésithérapeute et une infirmière. La parole de chacun y est respectée et elle circule librement. Nous sommes juste présents pour assister
les parents et l’objectif est que ce groupe puisse fonctionner seul.
Votre action s’étend-t-elle jusqu’à la rencontre des autres membres de la famille, tels que les frères et les soeurs ?
Chaque année, est organisée une grande rencontre avec un groupe de parole où les frères, les soeurs et le reste de la famille peuvent venir
poser des questions et se confier. Ils peuvent ainsi se rencontrer, comparer leurs expériences respectives et se décharger d’un poids. Cette
année, le thème de la rencontre sera « Sport et Mucoviscidose » : c’est un moment important qui peut éventuellement donner lieu à un suivi
psychothérapique. Vous savez, en général, les familles se tiennent très au courant de la maladie : ce sont des personnes qui vivent dans le
présent
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