Intérêts en thérapeutique du ciblage des récepteurs à l'Epidermal Growth Factor(EGFR) et des récepteurs au Vascular Endothelial Growth Factor(VEGFR)dans le cancer de prostate hormono-résistant et docetaxel-résistant : etudes précliniques., Therapeutic's interest of epidermal Growth Factor Receptors(EGFR) and Vascular Endothelial Growth Factor Receptors(VEGFR) targeting for hormone-refractory prostate cancert : preclinical studies

Sous la direction de Gérard Milano
Thèse soutenue le 25 juin 2010: Aix Marseille 2
Le cancer de la prostate, premier cancer chez l’homme en France, a bénéficié largement des avancées thérapeutiques de la chirurgie, de la chimiothérapie, de la radiothérapie et, depuis une dizaine d’années, de l’hormonothérapie. Lorsque le cancer devient hormono-résistant, la chimiothérapie par docetaxel et prednisone est désormais le traitement de référence. Actuellement les traitements de deuxième ligne sont décevants et tout reste à faire. Notre travail a eu pour but d’évaluer l’impact de thérapies ciblées visant EGFR et VEGFR dans cette situation clinique actuellement très défavorable, données seules ou en association au docetaxel. Nous avons pour celà utilisé un modèle cellulaire PC3 xénogreffé sur la souris nude. Matériels et méthodesUn premier travail a consisté à tester l’efficacité anti-tumorale du sunitinib (agent anti-angiogénique), du cetuximab (agent anti-EGFR) et du docetaxel en monothérapies, bithérapies ou trithérapie in vivo, à partir d’une lignée cellulaire PC3 xénogreffée à la souris nude. Un deuxième travail a consisté à tester l’efficacité anti-tumorale du vandetanib (agent anti-VEGFR et anti-EGFR) associé ou non au docetaxel in vivo, à partir de deux lignées PC3 xénogreffées à la souris nude. Une lignée sauvage sensible au docetaxel, et une lignée résistante au docetaxel.Résultats :Dans notre premier travail, nous avons montré un effet supra-additif de l’association sunitinib – docetaxel et sunitinib - cetuximab, avec une bonne tolérance du traitement évaluée sur le poids des souris. Dans notre deuxième travail, le vandetanib n’a pas montré d’efficacité sur la souche sauvage, et même un effet activateur de croissance tumorale à faible dose. Sur la souche résistante, il n’a pas montré d’effet de resensibilisation au docetaxel. In vitro, il n’a pas montré d’effet modulateur sur MDR1.ConclusionSi le sunitinib a présenté des résultats intéressants dans le cadre de notre modèle préclinique pour le cancer de prostate hormono-résistant, il semble que le vandetanib soit à réserver éventuellement aux cancers de prostate hormono-résistants devenus docetaxel résistants, en deuxième ligne et en monothérapie, dans le cadre d’essais cliniques à venir.
-Cancer de prostate hormono-résistant
-Cetuximab
-Sunitinib
-Vandetanib
-Associations de traitements
-Modèle animal
-Phases précliniques
Prostate cancer is the first male cancer men in France. Clinical benefits were realized during the ten last year’s concerning surgery, cytotoxic chemotherapy, hormonotherapy and radiotherapy. The reference treatment for homone-refractory prostate cancer combines docetaxel and prednisone. The current responses to second-line treatments are disappointing and considerable progress remains to be made. The aim of our studies was to test novel therapeutics approaches by combining docetaxel with EGFR and VEGFR targeting agents. Mice bearing well-established PC3 prostate tumors were used.MethodsThe aim of our first study was to test a rational therapeutic approach by combining docetaxel with an EGFR-targeting agent (cetuximab) and with an anti-angiogenic agent (sunitinib), using mice bearing PC3 prostate tumors.The aim of our second study was to test a novel therapeutic approach by combining docetaxel with vandetanib, a dual EGFR and VEGFR targeting agent. Mice bearing docetaxel-sensitive-or-resistant PC3 were used.ResultsIn our first study, supra-additive effects were observed with the sunitinib-docetaxel combination. Stable mean mouse weight suggested that no drug-induced toxicity was evident.In our second study, vandetanib had growth-stimulation effects at the smallest concentration on PC3 wild type, and no effect concerning the other conditions on PC3 wild type. MDR1 was expressed in PC3 resistant only, but was neither modulated nor its action inhibited, by vandetanib in vitro.ConclusionUse of sunitinib might support innovative strategies in the management of hormone-refractory prostate cancer, in our preclinical model. Concerning vandetanib, it would be use for hormone-refractory prostate cancer only after relapse under docetaxel, as a second-line treatment.
Source: http://www.theses.fr/2010AIX20670/document