Influence des donneurs de méthyle et du métabolisme de l'homocystéine dans la physiopatholie des MICI : Etudes de population et modèle expérimental chez le raton carencé, Influence of methyl donors and the metabolism of homocysteine on the pathophysiology of inflammatory bowel disease : studies of populations and animal models in the rats fed a diet deficient in methyl donors

Sous la direction de Jean-Louis Guéant, Laurent Peyrin-Riboulet
Thèse soutenue le 27 février 2009: Nancy 1
Deux études de population, en Chine centrale et en Lorraine, ont mis en évidence une association des gènes MTR, MTRR et MTHFR avec la maladie de Crohn et la recto-colite hémorragique. De plus entre MTRR et stress oxydant il existe un lien qui dépend de la concentration de superoxyde dismutase et du degré de sévérité de la maladie. Par ailleurs dans la maladie de Crohn il existe une élévation importante de l'homocystéine, une diminution de la vitamine B12 liée à la résection iléale et à une influence du stress oxydant sur les capacités réductrices de la vitamine B12 par MTRR. Parallèlement, des rats exposés au DSS, qui est un agent inducteur de lésions inflammatoires de la muqueuse colique, présentent une potentialisation de la réaction inflammatoire s’il sont en plus carencés en donneurs de groupement méthyle. Paradoxalement, la carence en groupement méthyle chez ces rats n’entraîne pas d’effet ni sur l'apoptose ni sur le stress oxydant. Par contre, elle induit une augmentation de l'expression des acteurs de la voie p38/cPLA2/COX2 conduisant à une augmentation de la synthèse de PGE2 sans qu’il n’y ait d’influence sur COX1 ni 5-LOX. Ces résultats ouvrent des perspectives physiopathologiques très originales dans les maladies inflammatoires digestives. Ils décrivent des interactions causes-effets dans lesquelles la maladie provoque une malabsorption, donc une carence en donneurs de méthyle, le stress oxydant diminue les capacités de réduction de la vitamine B12 au niveau intra-muqueux et la carence en groupements méthyles exacerbe les mécanismes inflammatoires en réponse à l’agression par des agents exogènes comme les bactéries.
-Méthionine synthase
Studies in populations from Central China and Lorraine showed a correlation between MTR, MTRR, MTHFR and hemorrhagic colitis and Crohn disease. In addition there was a correlation between MTRR and oxidative stress depending on superoxyde dismutase concentration and disease severity. Besides, Crohn disease was characterized by elevated homocysteine and decreased vitamin B12 linked to ileal resection and the effect of oxidative stress on MTRR capacity to reduce vitamin B12. On the other hand, in rats exposed to DSS, which is a potent inducer of inflammatory lesions in colonic mucosa, the extent of inflammation was aggravated by additional exposure to a diet deficient in methyl group donors. Unexpectedly, methyl group donor deficiency in rats did not yield any effect on apoptosis nor oxidative stress. However methyl group donor deficiency induced elevated expression of actors in the p38/cPLA2/COX2 pathway that leads to PGE2 production without affecting neither COX1 nor 5-LOX. These results uncover new pathophysiological events in inflammatory bowel disease (IBD). They depict intricated relationships in which the disease may cause malabsorption, and therefore a deficiency in methyl donors, oxidative stress decreases the capacity to reduce vitamin B12 in the digestive epithelium and methyl group donors deficiency exacerbates inflammatory mechanisms triggered by exposure to exogenous agents such as bacteria.
Source: http://www.theses.fr/2009NAN10044/document