Exploration du potentiel thérapeutique des cellules souches embryonnaires humaines pour la thérapie cellulaire de la maladie de Huntington, Study of the therapeutic potential of human embryonic stem cells for cell therapy of HD

Sous la direction de Marc Peschanski
Thèse soutenue le 05 décembre 2008: Evry-Val d'Essonne
La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative rare, qui affecte les neurones GABAergiques moyens épineux (MSN) du striatum. Actuellement aucun traitement ne permet de guérir cette pathologie. Un essai clinique pilote, fondé sur la greffe intracérébrale de tissus fœtaux humains, a permis de remplacer les cellules lésées et de corriger certains symptômes. Néanmoins, la logistique nécessaire pour accéder à ces cellules limite cette forme de thérapie cellulaire à un nombre de patients restreint. Il est nécessaire d’identifier une source alternative de cellules capables de remplacer efficacement les tissus fœtaux. Les cellules souches embryonnaires humaines (hES) possèdent deux propriétés essentielles, l’autorenouvellement et la pluripotence, qui en font des candidats intéressants. L’objectif de notre étude a été d’évaluer le potentiel thérapeutique de ces cellules pour la thérapie cellulaire de la MH. Nous avons élaboré un protocole permettant la production, in vitro, de progéniteurs striataux capables de se différencier en MSN, à partir de cellules hES. Une fois greffés dans un striatum lésé de rat, ces progéniteurs peuvent survivre et se différencier en neurones MSN. Ces expériences de xénogreffes ont d’autres parts révélés la présence de cellules neurales prolifératives persistantes. L’ensemble de nos résultats démontre que les cellules hES constituent une source cellulaire alternative pertinente pour la thérapie cellulaire de la MH. Cependant, ils soulignent la nécessité de mettre en place des mesures spécifiques pour contrôler la prolifération in vivo des greffons issus de cellules hES, avant d’envisager toute application clinique.
-Striatum
Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative monogenic disorder resulting primarily in loss of GABAergic medium spiny striatal neurons (MSN). There is no known treatment to cure this pathology. Recent clinical trials consisting in transplanting human fetal tissue into the striatum of HD patients resulted in the substitution of lost cells and lead to functional benefits. However, application of this treatment to a large number of patients is restricted because the source and the processing of fetal cells are limiting factors. Thus, it is necessary to identify an alternative source of cells suitable to replace efficiently fetal tissue. Human embryonic stem (hES) cells, because they are self-renewable and pluripotent, are prime candidates. The aim of our work was to evaluate the therapeutic potential of hES cells for cell therapy of HD. We have designed a protocol to direct the differentiation of hES cells toward a striatal neuronal fate. This protocol allows the production from hES cells of striatal progenitors that are able to differentiate in MSN in vitro. Once transplanted into the lesioned striatum of rats these progenitors can survive and differentiate in MSN. On the other hand this xenografting experiments revealed that grafted cells have an extensive proliferation capacity. All the in vitro and in vivo data demonstrate that hES cells differentiation can be efficiently direct to a cell population relevant for cell therapy of HD. However these results underlines specific precautionary action on the path to the clinic, allowing for blocking cells proliferation if need be.
Source: http://www.theses.fr/2008EVRY0027/document