Étude de l’homéostasie lymphocytaire B dans la physiopathologie de la sclérose en plaques : de l’approche expérimentale à l’Homme, B-cell homeostasis in the physiopathology of multiple sclerosis : from the experimental approach to Man

Sous la direction de Patrick Vermersch
Thèse soutenue le 08 décembre 2010: Lille 2
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique, autoimmune, inflammatoire, démyélinisante et dégénérative du système nerveux central (SNC). Le rôle des lymphocytes B (LB) dans la pathogénèse de la SEP reste complexe, décrit parfois comme pathogène, régulateur ou réparateur. Dans un premier temps, notre travail a été réalisé sur un modèle animal de SEP, l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Le modèle à rechutes, induit par immunisation active de souris femelles SJL/J (H2s) par le peptide encéphalitogène de la protéine protéolipidique de la myéline (pPLP139-151) a été utilisé. La comparaison avec des souris femelles B10.S, congéniques pour le complexe H2, et décrites comme résistantes car ne développant pas de signes cliniques caractéristiques de l’EAE après immunisation active, nous a permis d’étudier l’implication des sous-populations lymphocytaires B au cours du développement de la pathologie. L’utilisation de ces modèles susceptible/résistant nous a permis de démontrer l’implication de l’homéostasie des sous-populations lymphocytaires B dans la physiopathologie de la réponse auto-immune. Dans un second temps, ces observations ont été confirmées par des études réalisées chez l’Homme, dont la répartition des sous-populations lymphocytaires B circulantes présente un déséquilibre homéostatique lors des premières phases de la maladie. En effet, nous avons observé que les LB transitionnels, aussi connus sous le nom de LB immatures tardifs, présentent des altérations quantitatives (nombre de cellules circulantes) et qualitatives (état d’activation particulier et expression accrue de molécules d’adhésions impliquées dans le processus d’extravasation leucocytaire). Ces caractéristiques, spécifiques des LB transitionnels de patients SEP, ont été associées au recrutement de ces cellules au sein du SNC. Ces résultats originaux mettent en exergue que les LB mémoires et les plasmablastes ne sont pas les seules populations lymphocytaires B impliquées dans de développement de la SEP.
-Immunité adaptive
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory demyelinating disease affecting the central nervous system (CNS). The role of B-lymphocytes in MS pathogenesis remains unclear, since they have been described to have pathogenic and regulatory effects, and also to be involved in remyelination process. To better understand the mechanisms underlying MS, we used the well-studied animal model, known as experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) induced by the encephalitogenic peptide 139-151 of the myelin proteolipid (PLP139-151) in females SJL/J mice, which presents at least one relapsing/remitting episode. Unlike SJL/J model, females B10.S (congenic for the H2 complex) do not develop the clinical signs characteristics of the EAE after active immunization. Thus, B10.S mice are considered as resistant to the disease induction. The experimental approach carried out in the susceptible/resistant EAE models highlighted the involvement of the B-cell homeostasis on the physiopathology of the autoimmune responses. These observations were confirmed in patients with MS, which showed altered B-cell subsets balance during the early phases of the disease. In fact, transitional B cells, also known as late-immature B cells, showed quantitative (cell numbers) and qualitative (a particular activation status and an increased expression of several adhesion molecules involved in the leukocyte extravasation) modifications. These characteristics, exclusively found in transitional B cells from patients with MS, were associated to their ability to home the central nervous system. Altogether these findings highlighted that B-cell involvement in MS pathogenesis may not be exclusively restricted to memory B cells.
Source: http://www.theses.fr/2010LIL2S029/document