Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux inhibiteurs de la Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) potentiellement utilisables dans le traitement des Maladies Inflammatoires Chroniques de l'intestin (MICI), Design, synthesis and pharmacological evaluation of new FAAH inhibitors potentially usable in the treatment of IBD

Sous la direction de Régis Millet, Philippe Chavatte
Thèse soutenue le 09 décembre 2010: Lille 2
Les MICI (maladies inflammatoires chroniques de l'intestin) invalident 200 000 personnes en France. La région Nord-Pas-de-Calais est particulièrement touchée par ces affections et les traitements disponibles pour ces pathologies demeurent coûteux et peu nombreux. Des études récentes ont suggéré que le système endocannabinoïde, exprimé au seing du tractus gastro-intestinal, est une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement des MICI. Ce système se compose des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2, des ligands endogènes de ces récepteurs, notamment l'anandamide et le 2-arachidonoylglycérol et des protéines impliquées dans l'anabolisme et le catabolisme des ligands. L'anandamide a présenté des capacités à prévenir la colite induite par le TNBS à des rongeurs. Toutefois, in vivo ce composé possède un temps de demi-vie court et est rapidement dégradé par une amidase à sérine, la FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase). Nous avons ainsi envisagé la conception, la synthèse et l'évaluation pharmacologique de nouveau inhibiteurs de la FAAH. L'une de nos molécules, le composé 95, présentant une CI50 sur l'enzyme de 88 nM a ensuite été injectée par voie intrapéritonéale à des souris dont la colite a été induite trois jours plus tard par l'injection intrarectale de TNBS. L'évaluation des scores macroscopiques et microscopiques des dommages causés sur le côlon par l'agent irritant a ensuite été effectuée. L'inflammation du côlon a été significativement réduite chez le groupe de souris ayant été traité par le composé 95, montrant que l'inhibition de la FAAH est une stratégie thérapeutique efficace dans le traitement des MICI.
-Anandamide
-FAAH
IBD (Inflammatory Bowel Diseases) invalidate 200 000 persons in France. Nord-Pas-de-Calais region is particularly touched by these diseases and the available treatments for these pathologies are few and expensive. Recent studies have suggested that endocannabinoid system expressed in the gastrointestinal tract, was a promising therapeutic target for the IBD treatment. This system is made up of cannabinoids receptors CB1 and CB2, endogenous ligands of these receptors, notably anandamide and 2-arachidonoylglycerol, and proteins involved in ligands metabolism. Anandamide has shown properties to prevent TNBS-induced colitis in mice. However, in vivo, anandamide possesses a short life time and is rapidly hydrolyzed by a serine amidase, the FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase). In this context, we have considered the design, the synthesis and the pharmacological evaluation of new FAAH inhibitors. One of our molecules, compound 95, inhibiting the enzyme with an IC50 value of 88 nM has been injected intraperitonally to mice which the colitis was induced three days later by intrarectal TNBS-administration. The assessment of macroscopic and microscopic scores of colonic damages was undergone. Colonic inflammation was significatively reduced in the group of mice which has been treated by 95, showing evidence that FAAH inhibition was an effective therapeutic target for the treatment of IBD.
Source: http://www.theses.fr/2010LIL2S044/document