A new safeguard eliminates T cell receptor gene modified autor-reactive T cells after adoptive therapy [Elektronische Ressource] / von Elisa Kieback

A new safeguard eliminates T cell receptor gene-modified auto-reactive T cells after adoptive therapy D i s s e r t a t i o n zur Erlangung des akademischen Grades d o c t o r r e r u m n a t u r a l i u m (Dr. rer. nat.) im Fachbereich Biologie eingereicht an der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I der Humboldt-Universität zu Berlin von D i p l o m – B i o l o g i n E l i s a K i e b a c k geboren am 01.12.1980 in Dresden Präsident der Humboldt-Universität zu Berlin Prof. Dr. Dr. h.c. Christoph Markschies Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I Prof. Dr. Lutz-Helmut Schön Gutachter: 1. Prof. Dr. Wolfgang Uckert 2. Prof. Dr. Thomas Blankenstein 3. Prof. Dr. Hinrich Abken Tag der mündlichen Prüfung: 20.10.2008 To my parents Contents 1Summary 2Zusammenfassung 31 Introduction 31.1 The T cell receptor complex 1.2 T cell immuno-therapy for cancer 51.2.1 Transfer of unmodified T cells 61.2.2 Transfer of gene-modified T cells 71.3 Risk factors of adoptive T cell therapy 81.3.1 Recognition of tumor-associated antigens on self-tissue 81.3.2 Formation of heterodimers by endogenous and transgenic TCR 91.3.3 Activation of an endogenous auto-reactive TCR 101.3.4 Insertional mutagenesis and transformation 101.4 Potential safety mechanisms 111.4.1 Suicide gene/prodrug systems 121.4.2 Apoptosis-inducing fusion genes and dimerizer prodrugs 131.4.